Makkena startet sin skuespillerkarriere i 1986 og dukket opp i TV-showet Santa Barbara. Hun fikk sin første filmrolle i Eight Men Out. Hun har gjort flere gjesteopptredener i TV-serier som Law & Order, Monsters, NYPD Blue og NCIS. I 1992 fikk Makkena hovedrollen i den populære filmen Sister Act som den sjenerte men talentfulle syngende nonnen Mary Robert, en rolle hun hadde i oppfølgeren Sister Act 2: Back in the Habit. I 1997 hadde hun en rolle i komedien Air Bud.
Makkena hadde en gjesteopptreden i TV-serien House i 2007. Hun hadde også en gjesteopptreden i Law & Order: Special Victims Unit i 2009. Hun hadde også en gjesterolle i TV-serien NCIS i rollen som doktor Rachel Cranston, en psykolog som gjennomførte evalueringer av Leroy Jethro Gibbs og hans lag. Hun ble senere avslørt å være søster av karakteren Caitlin Todd som ble skutt av en Mossad-trent terrorist som hadde gått over til Hamas. Makkena har vært gift siden 1997, har ett barn og er bosatt i New York City.
