I 1811 opprettet Selskabet for Norges Vel en egen komité kalt Antiquitetskommisjonen. Den fikk som mandat å ta vare på oldsaker fra hele Norge. I 1823 hadde kommisjonen bygd opp en pen liten samling av oldsaker, som i det året ble donert universitetet. Her ble de oppbevart i et rom i Universitetsgården, som lå på hjørnet mellom Kongens gate og Prinsens gate. Den som først fikk ansvar for samlingen, var professor i historie Cornelius Enevold Steenbloch. Samme høst ble dette overlatt til dosent i historie Rudolf Keyser. Han påtok seg da ansvaret for samlingen, som i den forbindelse ble benevnt Universitetets Samling av Nordiske Antiquiteter.
I 1829 ble Keyser formelt utnevnt til bestyrer for samlingen, som fra da ble et eget institutt ved Universitetet. I de følgende årene vokste samlingen til en omfattende samling av oldsaker og middelaldergjenstander. I 1837 ordnet Keyser samlingen kronologisk etter steinalder, bronsealder og jernalder, etter mønster av Christian Jürgensen Thomsens treperiodesystem. Fra samme år førte han også fortløpende katalog over samlingen og dens tilvekst.
I 1862 ble ansvaret for samlingen overtatt av Oluf Rygh. Han ble i 1873 utnevnt som professor i arkeologi, som den første i Norge. Rygh er nå mest kjent for sine omfattende grunnlagspublikasjoner, men han hadde også visjoner om museet. Han hadde som mål at Oldsaksamlingen skulle bli et arkeologisk riksarkiv, og han fikk de andre arkeologiske museene i landet med på et samarbeid om publikasjon av tilveksten. Den ble publisert i Fortidsminnesmerkeforeningens årbok, og er videreført i litt vekslende form helt opp til nåtid. Få andre land har en tilsvarende publikasjon av hele sitt arkeologiske gjenstandsmateriale.
I 1852 flyttet samlingen inn i de nye bygningene i Karl Johans gate, men plassmangelen ble raskt påtrengende. Samlingene ble stablet inn i ledige rom, kott og avlukker i Domus Academica. I 1867 grov Rygh ut «Tuneskipet», som i 1880 fikk selskap med «Gokstadskipet» i skur bak Universitetet. Forholdene var klart uholdbare, og man gikk med planer om et eget bygg til samlingene. I 1897 bevilget Stortinget de første midlene til utbygging. Det nåværende Historisk Museum sto ferdig i 1902, men da var Rygh borte. Han døde under feltarbeid i Telemark i 1899. Det var derfor etterfølgeren Gabriel Gustafson som fikk innvie det nye museet. To år senere fikk han æren av å grave ut Osebergfunnet. «Osebergskipet» ble satt sammen med de to andre i Universitetshagen, og prakt- og bruksgjenstandene ble etter hvert som de ble ferdig konservert, satt opp i en egen sal i museets annen etasje. Da gikk han allerede med ideen om et nytt bygg på Bygdøy, der vikingskipene skulle være sentrum i noe som skulle være et eget norsk historisk nasjonalmuseum. Gustafson fikk finansiert grunnarbeider til et bygg på Bygdøy, tegnet av arkitekt Arnstein Arneberg, som skulle huse vikingskipene. Dette bygget, det nåværende Vikingskipshuset, var imidlertid ment å være første trinn av et større anlegg som skulle romme hele Universitetets Oldsaksamling.
Osebergfunnet innebar en stor landevinning for norsk arkeologi, og det på mer enn en måte. Det ble nå klart at man trengte en lovregulering av forholdene rundt funn av oldsaker og de faste fornminnene. I 1905 vedtok Stortinget den første Lov om Fortidsminder, som er videreført i dagens Lov om kulturminner. De arkeologiske museene var nå ikke bare oppbevaringsanstalter for arkeologiske gjenstander. De hadde ansvar for at loven ble opprettholdt – de var blitt det vi i dag kaller forvaltningsmuseer. For Universitetets Oldsaksamling innebar dette at museet fikk pålagt ansvar for utgraving og innsamling av gjenstander fra ti fylker på Øst- og Sørlandet.
Ved Gustafsons død i 1915 overtok Anton Wilhelm Brøgger i professoratet. Grunnarbeidene på Bygdøy var igangsatt i 1916, men videre finansiering var ikke ordnet. Brøggers første store oppgave var å finansiere videre utbygging av dagens Vikingskipshus. I. 1926 ble Osebergskipet flyttet til Bygdøy, Tuneskipet og Gokstadskipet var på plass ved hundreårsjubileet i 1929. Brøgger fikk imidlertid ikke oppleve innvielsen av Osebergfløyen med resten av funnene herfra i 1957.
Ved innvielsen av Vikingskipshuset sto også første byggetrinn av Arnebergs museumsprosjekt ferdig. Det skulle imidlertid aldri ble helt fullført.
Brøgger gikk av som museumsbestyrer i 1949. Han ble etterfulgt av sin assistent siden 1919, Bjørn Hougen, som tiltrådte professoratet i 1950. Hougen ble i 1968 etterfulgt av Sverre Marstrander som var bestyrer til 1980. Da var det Arne Skjølsvold som overtok fram til 1985, og Arne Emil Christensen bestyrte fram til 1989. Egil Mikkelsen var bestyrer for Oldsaksamlingen 1989-1992, Erla Bergendahl Hohler 1992-1994 og 1997-1999 og Einar Østmo1994-1997.
I 1999 ble de tre kulturhistoriske universitetsmuseene i Oslo, Universitetets Oldsaksamling, Etnografisk museum og Myntkabinettet, slått sammen i det nyopprettede Kulturhistorisk museum. Mikkelsen var direktør for dette i perioden 1999-2011; fra 2011 til 2013 var Rane Willerslev direktør. Fra februar 2014 overtok Håkon Glørstad som direktør.
