Warwick var nevø, gjennom ekteskap, av Richard Plantagenet, 3. hertug av York. Han ble dermed trukket inn som en sentral deltager i rosekrigene på Huset Yorks side. I krigenes første fase, fra 1455 til 1460, brukte han sin innflytelse til å styrke Yorks posisjon under Henrik VI, men da hertugen krevde tronen foran parlamentet i 1460 fikk han ikke Warwicks støtte.
Han var sentral i å få satt Richard, hertug av Yorks sønn på tronen som Edvard IV, og hadde et nært forhold til kongen i de første årene etter kroningen. Warwick hadde i en periode hovedansvar for å slå ned lancastrianernes sporadiske opprør i det nordlige England, noe han gjorde med stor kompetanse.
Men mot slutten av 1460-årene kom kongen og jarlen dårligere overens. Det var flere årsaker til dette, men det mest sentrale var kongens ekteskap med Elizabeth Woodville, som ble inngått i hemmelighet i 1464. Warwick var i forhandlinger om ekteskap mellom kongen og en fransk kvinne, og det var svært uheldig for hans omdømme da kongen annonserte ekteskapet med Woodville som et fait accompli. Da det også viste seg at Woodvilleslekten fikk stor innflytelse ved hoffet på bekostning av Nevilleslekten ble Warwick bitter. De var også uenige om andre ting, som at kongen ønsket å alliere seg med Burgund mens Warwick ville ha en allianse med Frankrike, og at kongen var skeptisk til å la sine brødre George, hertug av Clarence og Richard, hertug av Gloucester gifte seg med Warwicks døtre Isabella og Anne.
Innen 1469 hadde Warwick dannet en allianse med George, hertug av Clarence, som var sjalu på sin bror. Denne alliansen ble beseglet med ekteskap mellom hertugen og Isabella Neville i 1469. De slo kongens styrker i slaget ved Edgecote Moor, tok kongen til fange, og styrte i hans navn i noen måneder. Men Warwicks bror John Neville, 1. marki av Montagu og kongens bror Richard forble lojale mot Edvard IV, og sistnevnte ledet en hær som befridde kongen. Warwick ble anklaget for høyforræderi i 1470 og flyktet til Frankrike. Der dannet han en allianse med sin gamle fiende Margaret av Anjou, Henrik VIs dronning, og med Ludvig XI av Frankrike. Jarlens datter Anne ble gift med Henriks og Margarets sønn Edward av Westminster, som var prins av Wales.
Margaret stolte ikke helt på jarlen og insisterte på at han måtte vise at han mente alvor ved å reise til England med en hær. Denne gangen fikk han støtte fra sin bror John, som kom med en hær fra Nord-England, og Edvard måtte flykte mens Henrik VI den 30. oktober 1470 igjen kom på tronen.
Warwick planla så å konsolidere sin allianse med Ludvig XI ved å støtte en fransk invasjon av Burgund. Til gjengjeld skulle han få provinsene Zeeland og Holland. Nyheten om dette fikk Karl den modige, hertug av Burgund, til å støtte Edvard med penger og soldater våren 1471. Da Margaret og prins Edward endelig var klare til å vende tilbake til England hadde Warwick sammen med sin bror John falt i slaget ved Barnet den 14. april 1471. Prinsen av Wales ble kort tid senere drept i slaget ved Tewkesbury. Anne Neville giftet seg senere med Edvards bror, etter at han var blitt kronet til konge som Rikard III.
