Handlingen foregår i Kanto-regionen og man kan fange alle pokémon fra første generasjon og noen fra andre og tredje generasjon.[2] Etter syvende gym kommer Bill og tar deg med til Sevii Islands, altså One, Two og Three Island. Etter å ha rundet hele Pokémon-ligaen kommer man til Four, Five, Six og Seven Island. Man kan også skaffe seg Mystic Ticket og Aurora Ticket for å komme seg til Navel Rock og Birth Island. På Navel Rock finner man Ho-Oh og Lugia. På Birth Island, finner Deoxys etter man å ha løst en kode fra et Nintendo Event. Hvis man bruker en emulator, kan man bruke GameShark-koder for å få tak i Mystic og Aurora Ticket. Man får i oppdrag å finne rubinen og safiren, som hver ligger på en av øyene. Når man har gjort det, kan man bytte mellom spillene Pokémon Ruby og Sapphire. Etter å ha slått Pokémon-ligaen vil man komme til Battle Tower.
