Seieren i den europeiske finalen gjorde henne til en kjent person i Spania, og hun ga ut debutalbumet ¡No me toques las palmas que me conozco! gjennom Universal Music Group og Vale Music samme år. I hjembyen Ayamonte ble María Isabel hedret med en egen lekeplass og skulptur av seg selv. I 2005, 2006, 2007 og 2009 fulgte hun på med nye album – henholdsvis Número 2, Capricornio, Ángeles S.A. og Los Lunnis con María Isabel.[3] Albumet Ángeles S.A ble gitt ut i forbindelse med filmen med samme navn, og platen inneholdt filmmusikk sammen med artister som Anabel Alonso, Pablo Carbonell og Oscar Casas.
Hun har hatt jevnlige opptredener på spansk fjernsyn siden Eurovision-seieren. I 2008 deltok hun i danseprogrammet Al pie de la letra, og hun ledet barne-tv-programmet Los Lunnis på TVE fra 2009 til 2011. I forbindelse med programmet ga hun også ut albumet Los Lunnis con María Isabel. Hun har også deltatt på flamenco-moteshowet Simof.
I 2015 vendte hun tilbake til rampelyset etter flere års pause, da hun ga ut singelen «La vida solo es una». Samme år ga hun ut sitt sjette studioalbum, med ti nye sanger produsert av David Santisteban. I februar 2016 deltok hun i den spanske finalen til Eurovision Song Contest 2016 med «La vida solo es una».[4] Hun endte på tredjeplass i den spanske finalen.
I tillegg til musikk og tv-jobbing har hun jobbet som modell for den spanske designeren Macarena Castro.[5]
