Ved siden av sin karriere som skrankeadvokat engasjerte han seg i politikken.
Politiker
De Gucht var medlem av Europaparlamentet 1995-1999, Flanderns parlament 1999-2003 og fra 2003 av det føderale parlamentet i Belgia.
Han representerte det liberale partiet Vlaamse Liberalen en Democraten. Han var dette partiets leder fra 1999 til 2004. Han ble tvunget til å gå av som partileder etter uenighet med partikollega og statsministerGuy Verhofstadt om et forslag om å gi statsborgerløse innvandrere stemmerett i kommunevalg, De Gucht var imot det. Uenigheten skadet partiets rykte alvorlig, noe som viste seg i regionvalget i 2004 i Belgia.
Tross dette ble De Gucht utpekt til utenriksminister samme år da hans forgjenger Louis Michel ble utnevnt til EU-kommissær.
I forbindelse med at Michel ble valgt inn i Europaparlamentet i 2009, etterfulgte De Gucht ham som EU-kommissær i Barrosos kommisjon, først en tid som bistandskommissær, og fra tidlig 2010 som handelskommissær.
Som handelskommissær orberedte og startet han frihandelsforhandlinger med USA, det såkalte Transatlantic Trade and Investment Partnership (TTIP). Han oppnådde viktige handelsavtaler, blant annet med Sør-Korea (2011), Colombia og Peru (2013), Mellom-Amerika, Singapore, Georgia, Moldavia og Ukraina (2014). I oktober 2014 inngikk han CETA, frihandelsavtalen med Canada og den første avtalen noensinne med et G7-medlem. Han hadde tilsyn med starten av handelsforhandlinger med Japan og Vietnam, gjenopptok samtalene med Mercosur og begynte forhandlinger om investeringsavtaler med Kina. Han inngikk også banebrytende økonomiske partnerskapsavtaler med Vest-Afrika (ECOWAS), Sør-Afrika (SADC) og Øst-Afrika (EAC), som til sammen dekket 75% av afrikansk økonomi.
De Gucht utførte sin endelige plikt som kommissær ved i Nairobi 31. oktober 2014 å undertegne avtalen med Eastern African Community (EAC), bestående av Burundi, Kenya, Rwanda, Tanzania og Uganda. Han spilte også en nøkkelrolle i inngåelsen av en assosiasjonsavtale mellom EU og Ukraina, som var en direkte utløsende årsak til Euromajdan og Verdeighetsrevolusjonen.
På slutten av sitt mandat nøt han et sterkt renomme i EU-kommisjonen på grunn av progresjonen i handelsporteføljen under mandatet og på grunn av hans faste engasjement i europeiske politiske spørsmål. På slutten av dette mandatet bestemte han seg for å forlate politikken, bortsett fra på lokalt nivå.
Ketterijen – hoe overleven we onze tijd? ["Ketterijen – how do we survive our time?] Polis, 2017.
Pluche – Over de banalisering van extreem rechts ["Pluche – On the banalisation of the extreme right"], Houtekiet, 2007.
De toekomst is vrij : over het liberalisme in de 21ste eeuw ["The future is free – On liberalism in the 21st century"], Houtekiet, 2002.
Het einde der pilaren : een Toscaans gesprek ["The end of religious and philosophical pillars in society – Tuscany conversations"]- with MEP Johan Van Hecke, Houtekiet, 2001.
Er zijn geen eilanden meer: over de democratie, vrijheid en de mensrechten ["No man is an island – On democracy, liberty and human rights"], with Dirk Sterckx MEP, Houtekiet, 1999.
Time and tide wait for no man: the changing European geopolitical landscape, Praeger Publishers, 1991.
