Han ble profesjonell i 1969 og tilhørte verdenseliten i tennis. Han var ranket blant de ti beste 1974–82. I 1977 nådde han sin høyeste ranking som den nest beste spilleren i verden. Han vant 62 single- og 15 doubleturneringer i løpet av sin tenniskarriere. Han vant fire Grand Slam-titler. Han var forøvrig den første sør-amerikanen som vant en singleturnering i Grand Slam.
Vilas beste sesong var i 1977 da han vant 16 av 33 turneringer hvilket gjorde at han kom opp i samme antall som Rod Laver hadde klart i løpet av en sesong. Han vant hele 50 kamper på rad, en seiersrekke som ble brutt av Ilie Nastase som da brukte en «spagettistrenget» rackett. Denne typen strenger ble kort tid etterpå forbudt på grunn av at det førte til ekstremt skrudde baller med uberegnelig sprett. I løpet av 1977-sesongen vant han blant annet Grand Slam-turneringene French Open og US Open. Han innehadde også lenge rekorden for flest antall seire på rad på grusunderlag. Denne rekorden på 53 ble slått av Rafael Nadal i mai 2006.
Guillermo Vilas spilte også på det argentinskeDavis Cup-laget. I årene 1970–73 og 1975–84 spilte han totalt 81 Davis Cup-kamper hvorav han vant 57.
