George Niederauer ble født som det eneste barnet til George og Elaine Niederauer. Han gikk på St. Catherine's Military Academy i Anaheim fra 1946 til 1950. Han ble uteksaminert fra St. Anthony's High School i Long Beach i 1954. Han tok sin bachelorgrad i filosofi fra St. John Seminary i 1959 og fra Catholic University of America i Washington D.C. Han fikk sin bachelorgrad i teologi i 1962. I tillegg fullførte han en mastergrad i engelsk litteratur ved Loyola University i Los Angeles i 1962 og en doktorgrad i litteratur ved University of Southern California i 1966.
Han ble ordinert til prest den 30. april 1962. Fra 1963 til 1965 tjenestegjorde han ved Holy Name of Jesus Parish i Los Angeles. Fra 1972 til 1992 var Niederauer professor i engelsk litteratur ved St. John's Seminary i Camarillo, var spiritual der, og fra 1987 til 1992 rektor ved St. John's Seminary.
Den 15. desember 2005 ble han av pave Benedikt XVI utnevnt til erkebiskop av San Francisco, etterfølgende kardinal William Joseph Levada. Innsettelsen fant sted den 15. februar 2006.
Den 27. juli 2012 innvilget Benedikt XVI erkebiskop George Hugh Niederauers aldersbetingede avskjedssøknad.
Han var formann for komiteen for sosial kommunikasjon i USAs katolske bispekonferanse og medlem av Det pavelige råd for sosial kommunikasjon.
