O'Duffy ble født i Monaghan. Han ble døpt Owen, men tok senere i bruk den irske stavemåten. Han var lærling hos en ingeniør i Wexford, og begynte så å arbeide som ingeniør og arkitekt i Monaghan.
I mai 1921 ble han valgt inn i det andre Dáil for Sinn Féin i Monaghan. Januar året etter ble han øverstkommanderende i IRA, etter Richard Mulcahy. Dette innebar at han fikk generals grad, og han ble dermed den yngste general i Europa inntil Francisco Franco fikk samme grad.
Borgerkrigen og politikarriere
I 1921 støttet han den anglo-irske traktat, og han gjorde tjeneste i Irish Army under borgerkrigen. Et av hans viktigste bidrag til Fristatens strategi var tanken om sjøbårne angrep i republikanske områder, som han planla sammen med blant annet Michael Collins og Richard Mulcahy. Han tok kontroll over Limerick i juli 1922, etter harde kamper sør for byen. Krigshandlingene merket hele hans politiske karriere, spesielt fordi flere enheter under hans kommando hadde vært involvert i overgrep som Ballyseedy-massakren.
Etter krigen ble han Commissioner for Garda Síochána, Fristatens politi. Det har blitt hevdet at Collins ønsket ham som sin etterfølger, men at verken Mulcahy eller W.T. Cosgrave regnet ham som egnet for en posisjon i regjeringen. Det har også blitt hevdet at de to ville ha fjernet ham som politisjef dersom Cumann na nGaedhael hadde vunnet valget i 1932. Ettersom partiet tapte kom Fianna Fáil under Éamon de Valera til makten, og O'Duffy fortsatte i stillingen.
Det tok riktignok bare et år før de Valera avsatte ham, etter valget i 1933. Han forklarte dette i Dáil med at «det er sannsynlig at han [O'Duffy] er forutinntatt i sine holdninger på grunn av sin tidligere politiske tilknytning». Mye tyder på at den virkelige årsaken var at man hadde oppdaget at O'Duffy i 1932 hadde anbefalt Cosgrave å gjennomføre et militærkupp fremfor å gi fra seg makten til Fianna Fáil. O'Duffy fikk tilbud om en stilling på tilsvarende nivå i statsadministrasjonen, men takket nei.
Fascisme
I juli 1933 ble O'Duffy leder for Army Comrades Association, mest kjent som Blueshirts. Organisasjonen hadde offisielt blitt opprettet for å forsvare Cumann na nGaedhael offentlige møter, som ofte hadde blitt avbrutt av IRA under slagordet «ingen ytringsfrihet for forrædere». O'Duffy begynte sammen med andre konservative i Fristaten å tenke i fascistiske baner; dette var noe som lå i tiden i mange europeiske land.
Han endret navn på organisasjonen til National Guard, og begynte å ta i bruk symboler fra den kontinentale fascismen som romersk hilsen med utstrakt arm og uniformering. Ettersom de valgte blå uniformer tok det ikke langt tid før Blueshirts ble det vanligste navnet på organisasjonen.
I august 1933 planla Blueshirts en parade i Dublin til minne om Arthur Griffith og Michael Collins, som hadde dødd med få dagers mellomrom elleve år tidligere. Dette ble av de fleste oppfattet som en imitasjon av marsjen mot Roma, selv om Blueshirts apologeter i ettertid nektet for det. De Valera fryktet et statskupp, og forbød paraden. I september 1933 ble Blueshirts definert som en ulovlig organisasjon. For å omgå forbudet ble den gjenopprettet under navnet League of Youth, uten å få samme støtte som før.
Fine Gael
Kort tid før forbudet mot Blueshirts gikk Cumann na nGaedhael, Centre Party og Blueshirts sammen for å opprettet Fine Gael. O'Duffy ble partiets første leder, mens Cosgrave var parlamentarisk leder. Blueshirts ble definert som partiets ungdomsgren.
Møtene ble ofte forstyrret av IRA-medlemmer, og O'Duffy viste seg å være en svak leder. Han var først og fremst en militær leder, og hans kraftige temperament var lite egnet for politikk. I september 1934 gikk han overraskende av som partileder, etter at hans dårlige dømmekraft flere ganger hadde ført til pinlige hendelser. Han valgte å gå ut av partiet, og stiftet i juni 1935 det åpent fascistiske National Corporate Party.
Den spanske borgerkrig
Blushirts hadde begynt å gå kraftig i oppløsning i sin nye form, og innen 1935 hadde organisasjonen opphørt å eksistere. I juni det året stiftet O'Duffy sitt fascistiske parti, og året etter samlet han Irish Brigade for å kjempe for Franco i den spanske borgerkrig. Regjeringen fastslo at slik krigsinnsats var ulovlig, men 700 av O'Duffys tilhengere reiste til Spania, mens omkring 250 andre reiste for å kjempe for republikanerne.
Den irske brigaden nektet å kjempe mot baskerne, fordi de så paralleller mellom sin egen uavhengighetskamp og baskernes. Deres ønske var å kjempe mot kommunismen, ikke å forsvare Spanias territorielle integritet. De var lite involvert i kamphandlinger, og etter at nasjonalistiske styrker ved et uhell hadde skutt mot dem sendte Franco dem hjem.
Pensjonisttilværelse og død
O'Duffy hadde mistet gnisten da han kom tilbake fra Spania. Med unntak av noe kontakt med Det tredje rike på lavt nivå holdt han seg unna politikk. Han skal ha møtt IRA-ledere og personer fra det tyske konsulatet i 1939, på et tidspunkt hvor IRA forsøkte å utnytte Tysklands fiendskap til Storbritannia til å skaffe våpen. Sommeren 1943 besøkte han den tyske legasjonen i Dublin for å organisere en irsk legion som kunne kjempe på Østfronten. Han ba om at det ble sendt et fly for å hente ham til Tyskland, slik at han kunne forhandle i Berlin. Dette ble ikke tatt alvorlig.[1]
O'Duffy forble ungkar, og etter hans død begynte det å gå rykter om et homofilt forhold med skuespilleren Micheál MacLiammoir i 1930-årene. MacLiammoir forklarte at de begge hadde hatt et forhold til Mary Manning. Skuespillerens biograf skrev at forholdet var velkjent i vennekretsen, og at de hadde forblitt gode venner etter at forholdet endte.
I Fearghal McGarrys O'Duffy-biografi fra 2005 ble det presentert flere bevis for et homofilt forhold til MacLiammoir, samt at O'Duffy ved et tilfelle skal ha blitt angrepet da han forsøkte å legge an på en mann ombord på en ferge til Storbritannia.
