Huston ble født i Italia, og kommer fra en stor skuespillerfamilie. Han er halvbror til skuespiller Anjelica Huston og onkel til en annen skuespiller, Jack Huston. Han er også barnebarn til Oscar-vinneren Walter Huston. Han er sønn av John Huston og skuespiller og forfatter Zoe Sallis.
Han har to ekteskap bak seg, først med skuespiller Virginia Madsen, som han giftet seg med i 1989 og skilte seg fra i 1992. Deretter var han gift i seks år med Katie Jane Evans, fra 2001 til 2007. Evans begikk selvmord i 2008, før skilsmissen var fullført. Sammen fikk de datteren Stella (f. 2002).
Karriere
Huston er kjent for å spille viktige biroller i store filmer. Han og resten av ensemblet i The Aviator vant en SAG Award for beste rollebesetning, og to år senere ble han nominert til nok en SAG Award for sin innsats i The Constant Gardener (2005). Han spilte hovedantagonisten, William Stryker, i X-Men Origins: Wolverine (2009), som er en forløper til X-Men-trilogien. Han var også med i Clash of the Titans (2010) og oppfølgeren Wrath of the Titans (2012).