Hun ble født som Clara Eißner, og utdannet seg til folkeskolelærerinne. Fra 1874 kom i kontakt med kvinne- og arbeiderbevegelsen i Tyskland. I 1878 ble hun med i Tysklands sosialistiske arbeiderparti (Sozialistische Arbeiterpartei Deutschlands, SAP), et parti som i 1890 skiftet navn til Tysklands sosialdemokratiske parti (SPD).
På grunn av forbudet mot sosialistisk virksomhet som ble innført av Otto von Bismarck i 1878, reiste hun til Zürich, og i 1889 sammen med Emma Ihrer til den andre internasjonalen i Paris.[11] Hun ble gift med den russiske revolusjonære Ossip Zetkin, som hun fikk to sønner med. I 1899 ble den da 42 år gamle Zetkin gift med den 24 år gamle kunstmaleren Friedrich Zundel. Etter opphevelsen av sosialistloven reiste hun i 1891 tilbake til Tyskland.[12] I 1907 ble hun på den andre internasjonale sosialistkongressen i Stuttgart kjent med Lenin, som hun etablerte et livslangt vennskap med.
I SPD hørte hun, sammen med Rosa Luxemburg, hennes nære venninne og fortrolige, til de viktigste representantene for den venstreorienterte fløyen i partiet, og i den såkalte revisjonismedebatten ved århundreskiftet gikk hun sammen med Luxemburg kraftig mot Eduard Bernsteins reformorienterte teorier.
Zetkin var interessert i kvinnepolitikk, bl.a. i kampen for like rettigheter og kvinnelig stemmerett. Hun etablerte den sosialdemokratiske kvinnebevegelsen i Tyskland, og var fra 1891 til 1917 redaktør for SPDs kvinneavis Die Gleichheit, en oppfølger av Die Arbeiterin, etablert av Emma Ihrer.[13] I 1907 ble hun leder for SPDs kvinnekontor. Den 8. mars 1911 tok hun initiativet til den første internasjonale kvinnedagen.
Under første verdenskrig gikk hun sammen med Karl Liebknecht, Rosa Luxemburg og noen få andre innflytelsesrike SPD-medlemmer mot det sosialdemokratiske partiets borgfredspolitikk overfor regjeringen. Etter August Bebels død ble SPD ledet av de reformorienterte sosialdemokratene Hugo Haase og Friedrich Ebert. Clara Zetkin organiserte i 1915 en internasjonal sosialistisk antikrigskonferanse i Bern. På grunn av sin pasifistiske agitasjon under krigen ble hun flere ganger fengslet.
