Nuno Mendes speelde acht seizoenen in de jeugdacademie van Sporting CP. Op 12 juni 2020 debuteerde hij in de Primeira Liga tegen Paços de Ferreira.[3] In zijn debuutseizoen speelde hij negen competitieduels. Op 4 oktober 2020 maakte Nuno Mendes zijn eerste competitietreffer tegen Portimonense SC.[4] In de zomer van 2021 werd hij verhuurd aan Paris Saint-Germain, dat een jaar later een optie tot koop lichtte en Mendes zo voor vier jaar vastlegde.[5]
Mendes debuteerde op 24 maart 2021 voor Portugal in het WK-kwalificatieduel tegen Azerbeidzjan, dat met 1–0 gewonnen werd. Hij zat in datzelfde jaar in de Portugese selectie voor het EK 2020, maar kwam op het toernooi niet in actie. Portugal werd in de achtste finales uitgeschakeld door België. In november 2022 werd Mendes ook geselecteerd voor het WK 2022 in Qatar. Op dit toernooi kwam hij enkel in actie in de groepswedstrijd tegen Uruguay, maar nog voor de rust raakte hij geblesseerd. Portugal werd in de kwartfinales uitgeschakeld door Marokko. Mendes werd op 21 mei 2024 door Roberto Martínez opgenomen in de Portugese selectie voor het EK 2024 in Duitsland.[6]