Het ministerie is opgedeeld in verschillende stafafdelingen, directoraten-generaal die zich bezighouden met de opstelling van beleid, diensten en agentschappen die zich met de uitvoering van het beleid bezighouden met volledige ministeriële verantwoordelijkheid en zelfstandige bestuursorganen die met meer zelfstandigheid en beperktere ministeriële verantwoordelijkheid het beleid uitvoeren.
Het ministerie werd in 1905 ingesteld als departement van Landbouw, Nijverheid en Handel. Het vestigde zich in 1917 aan een hiervoor gebouwd classicistisch kantoorpand aan de Bezuidenhoutseweg 30.[2]
In 1933 kreeg het de naam ministerie van Economische Zaken, die het behield tot 1940. Na 1945 koos men weer voor deze naam en vanaf 1950 werd er een staatssecretaris benoemd.
Op 14 oktober 2010 is het ministerie van Economische Zaken samengegaan met het tweemaal zo grote ministerie van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit (LNV) in het ministerie van Economische Zaken, Landbouw en Innovatie (EL&I). Het ministerie van EZ verliet het pand op de Bezuidenhoutseweg 30 ('B30') en het gefuseerde ministerie betrok het grotere gebouw van LNV op de Bezuidenhoutseweg 73 ('B73'). De samenvoeging gebeurde door het eerste kabinet-Rutte. Bij aantreden van het derde kabinet-Rutte in 2017 herrees het ministerie van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit, maar werd klimaat als beleidsterrein toegevoegd aan wat nu het Ministerie van Economische Zaken en Klimaat ging heten. In 2024, toen het kabinet-Schoof aantrad, is klimaat afgesplitst naar het ministerie van Klimaat en Groene Groei. Sinds dat moment heet het ministerie weer simpelweg Economische Zaken.