Vaughan was het oudste kind van het uiteindelijk dertien kinderen tellende gezin van kolonel John F. Vaughan en Eliza Rolls. De vijf meisjes uit het gezin traden allen in in het kloosterleven, terwijl zes van de acht zonen priester werden, van wie er uiteindelijk drie bisschop zouden worden. Vaughan studeerde aan het college van de Jezuïeten in Stonyhurst en vervolgens aan de Jezuïetenopleiding in Brugelette in België. Hij voltooide zijn academische studies aan het Pauselijke Universiteit Gregoriana in Rome.
Vaughan werd op 28 oktober 1854 in het ToscaanseLuccapriestergewijd. Hij werd vervolgens vicepresident van het Saint Edmund's College in Ware. Vanuit die positie ondernam hij verschillende missionaire reizen naar de Amerika's. In 1864 stichtte Vaughan de gemeenschap van apostolisch leven, die bekend zou worden als de Missionarissen van Mill Hill. Hij zou deze gemeenschap blijven leiden tot 27 september 1872, toen hij benoemd werd tot bisschop van Salford. Hij ontving zijn bisschopswijding op 28 oktober 1872 uit handen van kardinaal Henry Edward Manning, die hij kende uit de tijd dat hij in Rome studeerde.
Vaughan overleed, na een drie maanden durend ziekbed, aan hartfalen. Hij werd aanvankelijk begraven in de kapel van het seminarie van de broeders van Mill Hill, maar werd in 2005 overgebracht naar een kapel in de metropolitane kathedraal.
