Leeswaarschuwing: Onderstaande tekst bevat details over de inhoud of de afloop van het verhaal.
De film draait om Gru, een man die tegen elke prijs de grootste superschurk ter wereld wil worden, in de hoop zo eindelijk het respect te winnen van zijn moeder. Zoals een stereotype geniaal meesterbrein heeft hij een geheime schuilplaats onder zijn huis, een leger van handlangers bestaande uit kleine, gele, humanoïde wezens, minions genaamd, en een arsenaal high-tech wapens en gadgets. Zijn belangrijkste concurrent is de jonge schurk Vector, die hem aan het begin van de film een hak zet door de Piramide van Gizeh te stelen. Als tegenprestatie maakt Gru plannen om de maan te stelen. Hiervoor heeft hij echter veel geld nodig; iets dat hij bij een bank voor schurken probeert te lenen. De bankdirecteur wil hem echter alleen een lening geven als Gru hem een krimpstraal kan tonen die hij ongetwijfeld nodig zal hebben voor deze diefstal.
Gru steelt een krimpstraal uit een Aziatisch lab, maar Vector kaapt zijn buit en neemt het wapen mee naar zijn schuilplaats. Gru ziet echter hoe drie weesmeisjes, Margo, Edith en Agnes genaamd, makkelijk Vectors schuilplaats binnenkomen, wanneer ze bij hem aanbellen om koekjes te verkopen. Hij besluit de drie te adopteren in de hoop hen te kunnen gebruiken om de krimpstraal bij Vector te stelen.
Het plan slaagt, maar wanneer Gru de krimpstraal aan de bankdirecteur toont, wil die toch geen geld meer lenen, omdat hij niet meer in hem gelooft. Gru zegt tegen de Minions dat het plan niet doorgaat en dat hij hen niet meer kan betalen. De meisjes, die ondertussen achter Gru's plan zijn gekomen, geven al hun spaarcentjes aan Gru. Dat zet de Minions aan om al hun geld te geven en veel huisraad te verkopen. Zo komen ze aan genoeg geld om o.a. de raket te bouwen.
Ondertussen brengt de adoptie van de drie meisjes een nieuwe uitdaging mee voor Gru: een goede vader zijn. Eerst zag hij de meisjes enkel als pionnen in zijn plan, maar naarmate de tijd vordert geeft hij steeds meer om hen. Gru's rechterhand, wetenschapper Nefario, denkt echter dat Gru door de meisjes zijn slechte karakter verliest en zo de missie bemoeilijken, en besluit de drie terug te sturen naar het weeshuis.
Gru slaagt erin om de maan te krimpen en te stelen. Hij is reuzeblij, maar dan realiseert hij dat de 3 meisjes een balletvoorstelling hebben. Hij probeert er nog te geraken, maar komt te laat. Bovendien blijkt Vector de drie te hebben ontvoerd. Hij wil hen ruilen tegen de maan. Gru bestormt hierop Vectors schuilplaats en een achtervolging begint. Gru slaagt erin de meisjes te redden, terwijl de gekrompen maan weer teruggroeit tot haar normale formaat en samen met Vector de ruimte in wordt geschoten.
Na dit alles krijgt Gru van zijn moeder eindelijk de erkenning waar hij zo op hoopte. Hij en de meisjes beginnen een nieuw leven. Gru's moeder is nu nog nooit zo trots geweest op haar zoon, nu hij eindelijk iets goed gedaan heeft in zijn leven: een goede vader zijn. Vector zit ondertussen nog altijd vast op de maan.
Sneakpeeks van de film werden vertoond in afleveringen van The Biggest Loser. Tevens werd de film aangeprezen in het programma Last Comic Standing, waarin Gru zogenaamd auditie komt doen. IHOP promootte de film met drie speciale menu’s.
Uitgave en ontvangst
Despicable Me kreeg goede kritieken van critici en kijkers. Op Rotten Tomatoes scoort de film 79 procent aan goede beoordelingen, gebaseerd op 140 recensies. Een veel gehoorde opmerking is dat de film veel elementen leent van Pixar Animation Studios-films en Looney Tunes, maar toch ook een paar unieke eigenschappen bevat.[4]Metacritic gaf de film 72 procent, gebaseerd op 34 recensies.[5]
Despicable Me opende in Noord-Amerika op de eerste plaats met een opbrengst van 56,3 miljoen dollar in het eerste weekeinde. Daarmee was het de op twee na meest succesvolle animatiefilm van 2010, na Toy Story 3 en Shrek Forever After. In de tweede week daalde de opbrengst met 42 procent, tot net onder dat van Inception.