Dalam perubatan, simbol akar "COX" ditemui lebih kerap daripada "PTGS". Dalam genetik, "PTGS" digunakan secara rasmi untuk keluarga gen dan protein ini kerana simbol akar "COX" telah digunakan untuk keluarga sitokrom c oksidase. Oleh itu, dua isozim yang terdapat pada manusia, PTGS1 dan PTGS2, sering dipanggil COX-1 dan COX-2 dalam kesusasteraan perubatan. Nama "prostaglandin sintase (PHS)", "prostaglandin sintetase (PHS)", dan "prostaglandin-endoperoksidase sintetase (PES)" adalah istilah lama yang kadangkala digunakan untuk merujuk kepada COX.
Biologi
Dari segi biologi molekulnya, COX-1 dan COX-2 mempunyai berat molekul yang sama, masing-masing kira-kira 70 dan 72 k Da, dan mempunyai 65% homologi jujukan asid amino dan tapak pemangkin yang hampir serupa. Kedua-dua protein mempunyai tiga domain: domain seperti EGF terminal N, penambat membran 4 heliks kecil, dan domain pemangkin heme peroksidase teras. Kedua-duanya membentuk dimer.[6] Penambat membran membetulkan protein ke dalam retikulum endoplasma (ER) dan membran mikrosom.[7]
Farmakologi
COX adalah sasaran biasa untuk ubat anti-radang. Perbezaan paling ketara antara isoenzim yang membolehkan perencatan terpilih ialah penggantian asid amino isoleusina pada kedudukan 523 dalam COX-1 dengan valina dalam COX-2. Molekul Val523 yang lebih kecil dalam COX-2 membenarkan akses kepada poket sisi hidrofobik dalam enzim (yang dihalang oleh Ile523). Molekul ubat seperti DuP-697 dan koksib yang diperoleh daripadanya terikat terhadap tapak alternatif ini, dan dianggap sebagai perencat terpilih COX-2.[2]
Perencat COX klasik bersifat tidak selektif, dan menghalang semua jenis COX. Perencatan sintesis prostaglandin dan tromboksana yang terhasil mempunyai kesan mengurangkan keradangan serta kesan antipiretik, antitrombosis dan analgesik. Kesan buruk NSAID yang paling kerap ialah kerengsaan mukosa gastrik kerana prostaglandin biasanya mempunyai peranan perlindungan dalam saluran gastrousus. Sesetengah NSAID juga berasid yang boleh menyebabkan kerosakan tambahan pada saluran gastrousus.
NSAID baharu
Kekhususan COX-2 ialah ciri utama selekoksib, etorikoksib dan ahli lain dalam kelas ubat ini. Oleh kerana COX-2 biasanya khusus terhadap tisu yang meradang, terdapat lebih sedikit kerengsaan gastrik yang dikaitkan dengan perencat COX-2, dengan penurunan risiko ulser peptik. Kekhususan COX-2 nampaknya tidak menafikan kesan sampingan NSAID yang lain, terutamanya peningkatan risiko kegagalan buah pinggang, dan terdapat bukti yang menunjukkan peningkatan dalam risiko serangan jantung, trombosis, dan strok melalui peningkatan tromboksana tidak seimbang oleh prostasiklin (yang dikurangkan dengan perencatan COX-2).[8]Rofekoksib (nama jenama Vioxx) telah ditarik balik pada tahun 2004 oleh kerana kebimbangan sedemikian. Beberapa NSAID terpilih COX-2 lain seperti selekoksib dan etorikoksib masih berada di pasaran.
Perencat semula jadi
Cendawan masakan seperti maitake mungkin boleh menghalang sebahagian COX-1 dan COX-2.[9][10]
Pelbagai flavonoid telah didapati menghalang COX-2.[11]
Minyak ikan menyediakan asid lemak alternatif kepada asid arakidonik. Asid ini boleh ditukar menjadi beberapa prostasiklin antiradang oleh COX dan bukannya prostaglandin proradang .[12]
Hiperforin telah ditunjukkan untuk menghalang COX-1 sekitar 3 hingga 18 kali lebih banyak daripada aspirin.[13]
Langkah hati-hati perlu dilakukan dalam menggabungkan aspirin dos rendah dengan perencat COX-2 oleh kerana potensi peningkatan kerosakan pada mukosa gastrik. COX-2 dikawal semula apabila COX-1 ditindas dengan aspirin, yang dianggap penting dalam meningkatkan mekanisme pertahanan mukosa dan mengurangkan hakisan oleh aspirin.[15]
Kesan sampingan kardiovaskular
Perencat COX-2 didapati meningkatkan risiko aterotrombosis walaupun dengan penggunaan jangka pendek. Analisis 2006 terhadap 138 percubaan rawak dan hampir 150,000 peserta[16] menunjukkan bahawa perencat COX-2 selektif dikaitkan dengan peningkatan sederhana risiko kejadian vaskular, terutamanya disebabkan peningkatan dua kali ganda risiko infarksi miokardium, dan rejimen dos tinggi daripada beberapa NSAID tradisional (seperti diklofenak dan ibuprofen, tetapi bukan naproksen) dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian vaskular yang serupa.
Minyak ikan (cth., minyak hati ikan kod) telah dicadangkan sebagai alternatif yang munasabah untuk rawatan artritis reumatoid dan keadaan lain kerana ia memberikan risiko kardiovaskular yang kurang daripada rawatan lain termasuk NSAID.[12]
Kesan sistem imun
Perencatan COX-2 dengan selekoksib telah diperhatikan mengurangkan ekspresi TGFβ imunosupresif dalam hepatosit yang melemahkan EMT dalam karsinoma hepatosel manusia.[17]
^ abLitalien C, Beaulieu P (2011). "Chapter 117 – Molecular Mechanisms of Drug Actions: From Receptors to Effectors". Dalam Fuhrman BP, Zimmerman JJ (penyunting). Pediatric Critical Care (ed. 4th). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. m/s. 1553–1568. doi:10.1016/B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN978-0-323-07307-3. Arachidonic acid is a component of membrane phospholipids released either in a one-step process, after phospholipase A2 (PLA2) action, or a two-step process, after phospholipase C and DAG lipase actions. Arachidonic acid is then metabolized by cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase, resulting in the synthesis of prostaglandins and leukotrienes, respectively. These intracellular messengers play an important role in the regulation of signal transduction implicated in pain and inflammatory responses.
^"Anchoring of a monotopic membrane protein: the binding of prostaglandin H2 synthase-1 to the surface of a phospholipid bilayer". European Biophysics Journal. 29 (6): 439–54. 2000. doi:10.1007/PL00006649. PMID11081405.
^"Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 50 (26): 7581–5. December 2002. doi:10.1021/jf0257648. PMID12475274.
^"Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the fruiting body of an edible mushroom, Agrocybe aegerita". Phytomedicine. 10 (5): 386–90. 2003. doi:10.1078/0944-7113-00272. PMID12834003.
^"Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription". Mutation Research. 551 (1–2): 245–54. July 2004. doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. PMID15225597.
^"Hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase". Biochemical Pharmacology. 64 (12): 1767–75. December 2002. doi:10.1016/s0006-2952(02)01387-4. PMID12445866.
