Peringkat Kalah Mati Piala AFC 2021 dijadualkan dimainkan dari 25 Ogos hingga 5 November 2021.[1] Sebanyak 12 pasukan bersaing dalam peringkat kalah mati untuk menentukan juara Piala AFC 2021[2] Pasukan dari Zon ASEAN tidak bertanding di peringkat kalah mati, kerana pembatalan perlawanan peringkat kumpulan di Zon ASEAN.[3]
Pasukan yang mara daripada peringkat kumpulan adalah seperti berikut:
Jadual setiap pusingan adalah seperti berikut (W: Zon Asia Barat; A: Zon ASEAN; C: Zon Tengah; S: Zon Selatan).[1] Perlawanan dalam Zon Asia Barat dimainkan pada hari Isnin dan Selasa, manakala perlawanan di Asia Zon Tengah, Zon Asia Selatan, Zon ASEAN, dan Zon Asia Timur dimainkan pada hari Selasa dan Rabu.
Gambaran peringkat kalah mati akan ditentukan seperti berikut:
Separuh akhir Zon Asia Barat dimainkan dalam satu perlawanan tunggal, dengan pasukan tuan rumah ditentukan oleh mekanisme undian berdasarkan naib juara kumpulan yang layak. Jika juara kumpulan bermain menentang naib juara kumpulan, juara kumpulan menjadi tuan rumah perlawanan. Jika dua juara kumpulan bermain antara satu sama lain, salah satu juara kumpulan (naib juara kumpulan yang layak) menjadi tuan rumah perlawanan.[2]
Perlawanan akhir zon Asia Barat dan Asia Tengah dimainkan dalam satu perlawanan tunggal, dengan pasukan tuan rumah diputuskan menerusi undian. Pemenang perlawanan akhir zon Asia Barat mara ke perlawanan akhir, manakala pemenang perlawanan akhir zon Asia Tengah mara ke separuh akhir antara zon.
Dalam Separuh Akhir Antara-Zon, empat pemenang zon selain Asia Zon Barat bermain dalam dua pertemuan iaitu pemenang Zon Asia Selatan (Kumpulan D), pemenang Zon Asia Timur (Kumpulan J), dan pemenang perlawanan akhir Zon Asia Tengah dan ASEAN, dengan pertemuan perlawanan dan susunan perlawanan diputuskan oleh cabutan, tanpa ada apa-apa pengagihan.
Dalam Perlawanan Akhir Antara-Zon, kedua-dua pemenang Separuh Akhir Antara-Zon bermain antara satu sama lain, dengan perintah perlawanan diputuskan oleh cabutan. Pemenang Perlawanan Akhir Antara-Zon mara ke final.
Pada perlawanan akhir, pemenang Perlawanan Akhir Zon Asia Barat dan pemenang Perlawanan Akhir Antara-Zon bermain satu sama lain, dengan pasukan tuan rumah (pemenang Perlawanan Akhir Antara Zon) bergilir dari perlawanan akhir musim lalu[2].