1926 m. iš Žemaičių vyskupijos šiaurės rytų dalies sudaryta Panevėžio vyskupija. Jai priklausė šie dekanatai: Anykščių (išskyrus Kurklių ir Balninkų parapijas), Biržų, Kupiškio, Panevėžio, Pasvalio, Raguvos, Rokiškio, Šeduvos (be Radviliškio ir Šiaulėnų parapijų su Polekėlės filija), Utenos (be Suginčių filijos) ir Zarasų. Atiteko 69 parapinės, 4 rektoratų bažnyčios ir 41 filija. Statoma Kristaus Karaliaus bažnyčia pertvarkyta į Panevėžio Kristaus Karaliaus katedrą. Pirmasis vyskupas – Kazimieras Paltarokas. 1926 m. jam nupirktas medinis dviejų aukštų namas.
1927 m. sudaryta kapitula iš 4 prelatų ir 4 kanauninkų.
1927 m. pradėta kaupti Panevėžio vyskupijos centrinė biblioteka, įsikūrusi kurijos patalpose.
1941 m. suimtas ir nebegrįžo Panevėžio katedros vikaras Vladas Didžiokas, Vyžuonų klebonas Aleksandras Mileika. 1941 m. birželio 24 d. raudonarmiečiai išsivežė Zarasų kleboną Stasį Baltrimą (dingo be žinios), 26 d. nužudytas Rokiškio altarista Benediktas Šveikauskas. Pokario metais politiniais motyvais suimta daugiau kaip 50 kunigų, 7 iš jų iš bausmės atlikimo vietų nebegrįžo. Panevėžio vyskupijos vyskupai Kazimieras Paltarokas ir Julijonas Steponavičius buvo ir Vilniaus arkivyskupijos administratoriai.
1992 m. pabaigoje vyskupijoje buvo 122 bažnyčios, tačiau 44 iš jų buvo aptarnaujamos iš kitų parapijų atvykstančių kunigų.