DNA 회전효소 억제제

국소이성질화효소 억제제, 토포아이소머레이스 억제제(topoisomerase inhibitors) 등으로도 불리는 DNA 회전효소 억제제는 DNA 회전효소의 작용을 억제하는 화합물들로, DNA 회전효소는 크게 제1형 DNA 회전효소(TopI)와 제2형 DNA 회전효소(TopII)로 나누어진다.[1][2][3] DNA 회전효소는 세포의 복제와 DNA 조직화에 있어서 중요한 역할을 하는데, 이는 DNA 회전효소가 진핵세포에서 단일 가닥과 이중 가닥 DNA를 절단하는 과정을 매개하여 과도하게 꼬인 DNA의 초나선(supercoil) 구조를 덜 꼬이게 하거나, 두 개 이상의 거대고리가 얽혀 있는 카테네인 구조을 풀거나, 염색체를 응축하는 역할을 하기 때문이다.[1][2][3] DNA 회전효소 억제제는 이렇게 필수적인 세포 내 반응들에 영향을 미친다. 개중에는 DNA 회전효소가 DNA 수선을 하지 못하도록 하거나, DNA 회전효소-DNA 복합체에 작용하여 DNA 회전효소의 재접합(re-ligation) 단계를 억제하는 경우들이 있다.[3] DNA 회전효소-DNA-억제제 복합체는 세포독성 약제로서, 수선되지 않은 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA는 파괴되면서 세포자멸사를 유발하여 세포를 사망에 이르게 할 수 있기 때문이다.[2][3] 세포자멸사를 유도할 수 있는 능력으로 인해, DNA 회전효소 억제제는 감염성 또는 종양성 세포에 대항할 수 있는 치료제로서 관심을 끌게 되었다.

역사

1940년대 들어 앨버트 샤츠(Albert Schatz), 셀먼 왁스먼(Selman Waksman), H. 보이드 우드러프(H. Boyd Woodruff) 등의 연구자들은 새로운 항생제를 찾아내는 데에 몰두하며 항생제 분야에 커다란 진보를 이끌었다.[4][5][6][7] 20세기 중후반 항생제와 항암제를 찾아내기 위한 연구에서는 여러 가지 독특한 TopI과 TopII 억제제 약물들을 찾아내었는데, 가령 1960년대에는 캄토테신, 안트라사이클린, 에피포도필록톡신 계열 약물을 발견하였다.[8] 최초로 DNA 회전효소 억제제에 대해 알아내고, 이 약물들이 항암제와 항생제로 쓰일 가능성이 있단 것을 밝힌 뒤에야 1971년 짐 왕(Jim Wang)이 DNA 회전효소를 처음으로 발견하였다.[9][10][11] 1976년에는 겔러트(Gellert) 등이 세균 TopII의 한 종류인 DNA 자이레이스를 발견했으며, 쿠마린이나 퀴놀론 계열 약물에 도입했을 때 DNA 자이레이스가 억제된단 것을 밝혀내며 DNA 회전효소를 표적으로 하는 항생제와 항암제에 더 커다란 관심을 불러 일으켰다.[3][12] DNA 회전효소 억제제는 실험의 도구로 응용되어 일부 DNA 회전효소의 발견에 기여하기도 했는데, 가령 퀴놀론 계열 약물인 날리딕스산은 날리딕스산이 결합하는 세균의 TopII 단백질을 밝히는 데에 도움이 되었다.[11] DNA 회전효소 억제제 계열 약물은 여러 가지 서로 다른 기원을 가지고 있다. 가령 캄토테신,[10] 에토포사이드[13] 등은 식물에서 처음 추출되었다. 독소루비신,[14] 인돌로카바졸[15]은 세균 표본에서 분리된 약물이다. 퀴놀론[11]이나 인데노아이소퀴놀린과 같이 순수하게 인공적으로 합성된 경우도 존재하며, 일부는 우연히 합성된 경우도 있다.[16] 이러한 초기의 발견이 이루어진 뒤, DNA 회전효소 억제제 계열 약물들의 구조를 미세 조정하여 더 안전하고 효과적이며 투여하기 쉬운 유도체들이 개발되었다.[10][11][16][17] 현재 DNA 회전효소 억제제는 항생제와 항암제로 널리 사용되며 굳건한 입지를 지키고 있는데, 안트라사이클린 계열의 TopII 억제제인 독소루비신,[14], 마찬가지로 TopII 억제제인 에토포사이드,[13] 플루오로퀴놀론 계열의 TopII 억제제인 시프로플록사신,[18] 캄토테신 유도체이며 TopI 억제제인 이리노테칸[19] 등은 모두 2019년 WHO 필수 의약품 목록에 등재되어 있다.[20]

TopI 억제제

작용 기전

제1형 DNA 회전효소 억제제, 즉 TopI은 DNA 복제와 전사 과정 중 만들어지는 DNA 초나선 구조의 꼬임을 완화하는 역할을 한다.[21][2] 정상적인 상황에서 TopI은 DNA 골격 구조를 공격하여 일시적인 TopI-DNA 중간체를 형성한다. 이 중간체는 나선의 축을 중심으로 절단된 DNA 가닥이 회전하도록 만든다. 그 뒤 TopI은 절단된 가닥을 다시 접합시켜 이중 DNA(duplex DNA)를 재생성한다.[22][2] TopI 억제제는 절단되기 쉬운 중간체가 안정화되면서 DNA의 재접합을 막고, DNA 가닥이 치명적으로 파괴되도록 유도한다.[22][23] 캄토테신에서 유도된 TopI 억제제는 TopI-DNA와 셋이서 복합체를 형성하여 기능하는데, 복합체의 평평한 구조로 인해 염기쌍 사이에 복합체가 쌓일 수 있게 된다.[24] 정상 세포는 이 안정화된 복합체의 제거를 개시할 수 있도록 하는 여러 개의 DNA 체크포인트를 가지고 있으며, 따라서 정상세포의 사멸이 예방된다. 그러나 암세포는 일반적으로 이러한 체크포인트들이 비활성화되어 있어 TopI 억제제에 의해 암세포만이 선택적으로 영향을 받게 된다.[22][23] 인데노아이소퀴놀린이나 인돌로카바졸 같은 캄토테신 유도 약제가 아닌 약물들은 TopI 그 자체에 기능하는데, 캄토테신에 대한 내성을 유발하는 잔기와 수소 결합을 형성한다.[24] 또한 인데노아이소퀴놀린과 인돌로카바졸은 캄토테신과 달리 락톤 고리를 가지고 있지 않은데, 따라서 화학적으로 보다 안정하며 생리적 환경의 pH에서 가수분해에 덜 취약하게 된다.[22]

항암제

캄토테신

캄토테신(CPT)은 중국 남부에 자생하는 나무인 희수나무(Camptotheca acuminata)에서 처음 추출되었다.[25][10][26] 1950년대 후반에 미국 농무부(USDA)가 주도했던 코르티손 전구물질 연구에서 처음 분리되었으며, 캄토테신의 항암 활성에 관해서는 국립 항암화학요법 서비스 센터(Cancer Chemotherapy National Service Center)의 존 하트웰(John Hartwell) 박사와 그의 팀에서 1960년대 초반 연구하였다.[10] 1970년대에는 캄토테신을 나트륨 염으로 변환하여 용해도를 올리고자 하는 임상시험이 진행되었으나, 임상시험의 결과는 독성으로 인해 그리 좋지 못하였다.[27][28][19] 1985년 샹(Hsaing) 등이 DNA 회전효소 완화 분석(topoisomerase relaxation assays)을 통해 캄토테신의 항암 능력은 TopI 억제 활성 때문이라는 것을 처음으로 추론해냈다.[29] 쿠시먼(Cushman) 등은 2000년, 캄토테신과 캄토테신이 아닌 TopI 억제제인 인데노아이소퀴놀론을 이용한 실험에서 DNA의 풀림이 관찰되지 않았다는 것을 근거로 이 약물들이 DNA 삽입 기전으로 작용하지 않을 가능성이 있다고 주장하기도 하였다.[16] 그러나 X선결정학에 기반한 모델을 통해 TopI 억제제가 DNA 삽입을 일으키는 것을 시각화할 수 있게 되면서 이 가설은 반증되었다.[30]

각주

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  2. ↑ 가 나 다 라 마 Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2017). 《Lehninger Principles of Biochemistry Seventh Edition》. W. H. Freeman and Company. 963–971쪽. ISBN 9781464126116. 
  3. ↑ 가 나 다 라 마 Delgado, Justine L.; Hsieh, Chao-Ming; Chan, Nei-Li; Hiasa, Hiroshi (2018년 1월 31일). “Topoisomerases as anticancer targets”. 《Biochemical Journal》 (영어) 475 (2): 373–398. doi:10.1042/BCJ20160583. ISSN 0264-6021. PMC 6110615. PMID 29363591. 
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