Laminopathy
正常な核ラミナ (a, b) とプロジェリア 患者の変異型核ラミナ(c, d)。免疫蛍光染色で可視化。ラミノパシーの核 は不定形ででこぼこしている。[ 1] 概要 診療科
遺伝医学 症状
筋力低下, 感覚鈍麻, 呼吸困難 , 失神 発症時期
Variable 継続期間
終生 原因
遺伝的 診断法
臨床検査, 遺伝子検査 合併症
糖尿病 , 心不全 , 不整脈 使用する医薬品
ACE阻害薬 , βブロッカー , アルドステロン拮抗薬 治療
理学療法 , 整形外科 的治療, 心臓ペースメーカー , 植え込み型除細動器 予後
Variable 分類および外部参照情報
ラミノパシー (英 : Laminopathy [ 2] )、ラミノパチー 、またはラミン病 (ラミンびょう)は、核ラミナ のタンパク質 をコードする遺伝子 の変異 によって引き起こされる一群の希少遺伝疾患 であり、「核膜病」(nuclear envelopathies)の中に含まれる。「核膜病」は核膜 の欠陥に関連する疾患を分類するために2000年に造られた包括的用語である[ 3] 。1990年代後半にラミノパシーが最初に報告されて以降、核膜タンパク質が動物細胞や組織の完全性の維持に果たしている重要な役割を解明するため、多くの研究努力がなされている。
症状
ラミノパシーと他の核膜病では、骨格筋と心筋の筋ジストロフィー 、リポジストロフィー 、糖尿病 、異形成 、皮膚障害、ニューロパシー 、白質ジストロフィー (英語版 ) 、早老など、さまざまな臨床症状が現れる。これらの症状の大部分は出生後、一般的には小児期と青年期の間に発症する。ラミノパシーの一部は早死を引き起こすこともあり、ラミンB1 (英語版 ) (LMNB1 遺伝子)の変異は出生前または出生時に致死となる可能性がある[ 4] 。
遺伝学
典型的なラミノパシーの患者は、ラミンA/Cをコードする遺伝子(LMNA 遺伝子)に変異が存在する。
近年では、ラミンB2 (英語版 ) (LMNB2 遺伝子) の変異またはラミンBの存在量の変化をもたらす遺伝的変異もラミノパシーの原因として同定されている。
他の核膜病と関連する変異は、ラミンB受容体 (英語版 ) (LBR 遺伝子)、エメリン (EMD 遺伝子)、LEMドメイン含有タンパク質3 (英語版 ) (LEMD3 遺伝子)といったラミン結合タンパク質をコードする遺伝子や亜鉛結合性メタロプロテアーゼSTE24 (英語版 ) (ZMPSTE24 遺伝子)などのプレラミン(後述)のプロセシングに関与する酵素の遺伝子に見つかっている。
ラミノパシーを引き起こす突然変異には劣性および優性のアレル が含まれ、保有者が死ぬ前に繁殖を行うことができないような優性アレルは稀なde novo 変異によって生み出される。
ヒト集団で最も頻度が高い核膜病は、エメリンをコードするEMD 遺伝子のX連鎖 突然変異によって引き起こされるエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー (Emery–Dreifuss muscular dystrophy) で、10万人に1人が罹患すると推定されている。
分子機能
ラミン は、動物細胞の核膜の下で足場となっている核ラミナを形成する、中間径フィラメント タンパク質である。ラミンはファルネシル基 のアンカーを介して核膜に接着し、ラミンB受容体やエメリンといった核内膜タンパク質 (英語版 ) と相互作用する。核ラミナは動物の移動性への適応であるようであり、植物 や菌類 といった固着性の生物はラミンを持っておらず[ 5] 、多くのラミノパシーの症状には筋肉 の欠陥が含まれる。これらの遺伝子の変異はフィラメントの重合または核膜への結合の欠陥をもたらし、筋線維 、骨格 、皮膚 、結合組織 といった物理的なストレスを受ける組織において核膜の安定性をおびやかす[ 6] 。
LMNA 遺伝子から産生されるmRNA は選択的スプライシング が行われ、ラミンAとラミンCへ翻訳 される。ラミンAは、膜へのアンカーとなるファルネシル化 が行われる。この状態のタンパク質はプレラミンAと呼ばれる。ファルネシル化されたプレラミンAは、さらにメタロプロテアーゼ によって末端の15アミノ酸とファルネシル化されたシステイン 残基が除去され、成熟したラミンAへとプロセシングされる。これによってラミンAは核膜から解離し、核 での機能を発揮することが可能になる。ラミノパシーを引き起こす変異はこれらの過程にさまざまな段階で干渉する。
ナンセンス・ミスセンス変異
ラミンA/Cのロッドドメイン (rod domain) とテールドメイン (tail domain) におけるミスセンス変異 は幅広い遺伝子異常の原因であり、ラミンA/Cは明確な機能的ドメインを含み、さまざまな細胞系統の維持や完全性に必須となっていることが示唆される。ラミンAと核膜タンパク質であるエメリンとの相互作用は筋細胞において重要であるように見える。ラミンの特定の変異はエメリンの変異を擬態し、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィーを引き起こす。さまざまな変異が優位抑制(ドミナントネガティブ)型や劣性型のアレルとなる。ラミンAとエメリンの双方の誤った局在を引き起こすようなロッドドメインの変異が、常染色体優性 型の筋ジストロフィーと心筋症の患者には生じている。
ラミンBの変異の大部分は致死的であるようであり、ラミンB1に変異を有するマウスは出生時に死亡する[ 4] 。2006年に、後天性部分性リポジストロフィーの患者にラミンB2のミスセンス変異が同定された[ 7] 。
最もよくみられるラミンA/Cの変異は、LMNA 遺伝子のエクソン 9におけるホモ接合型 Arg527His置換(527番目のアルギニン 残基がヒスチジン で置き換わっている)である[ 8] 。他には、Ala529ValやArg527His/Val440Metといった変異が知られている[ 9] 。加えて、Arg527Cys、Lys542Asn、Arg471Cys、Thr528Met/Met540Thr、Arg471Cys/Arg527Cys、Arg527Leuといった変異は、プロジェリア と似た特徴を伴う下顎骨異形成 (英語版 ) を引き起こす[ 10] 。
スプライシングの欠陥
プロジェリア を引き起こす変異はLMNA 遺伝子のmRNAのスプライシング の欠陥をもたらし、異常なラミンAタンパク質であるプロジェリン (progerin) が産生される。変異はエクソン11の内部に存在する隠れたスプライス部位を活性化し、プレラミンAのプロセシング部位の欠失を引き起こす[ 11] 。ラミンAへ成熟することができないプロジェリンが蓄積することで、核の変形が引き起こされる。また、誤ったスプライシングは新生児致死となるtight skin contracture syndromeでも見られ、エクソン11が完全にまたは部分的に欠損することで、切り詰められたプレラミンAとなる[ 12] 。
プロセシングの欠陥
メタロプロテアーゼSTE24はプレラミンAから成熟したラミンAへのプロセシングに必要であるため、プロテアーゼ 活性を失う遺伝子変異は、プロセシング部位が切り詰められたプレラミンAによって引き起こされるラミノパシーに類似した欠陥を引き起こす。ZMPSTE24 遺伝子に変異がある患者で見られる症状は、下顎骨異形成、早老症の外観、全身性リポジストロフィーから幼児期に致死となる拘束性皮膚障害 (英語版 ) までさまざまである。
遺伝子量効果
常染色体優性 の白質ジストロフィーの場合、疾患はラミンBの遺伝子LMNB1 の重複 と関連している。細胞におけるラミンBの遺伝子量の正確さが核の完全性に重要であるようであり、ショウジョウバエ ではラミンBの発現の増加は変性表現型を引き起こし、異常な形態の核となる[ 13] 。
自己免疫抗体
ラミンBに対する抗体は自己免疫疾患 との関連が示唆されており、おそらく多発性硬化症 と関係している[ 13] 。
DNA修復
A型ラミンは、非相同末端結合 と相同組換え の過程においてDNA二本鎖切断修復に重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することで、遺伝的安定性を促進する[ 14] 。ラミンA (LMNA 遺伝子) の変異は、劇的な早老の症状を示すハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群 を引き起こす[ 11] 。プレラミンAの成熟に欠陥があるマウスの細胞では、DNA損傷と染色体異常 が増加し、DNA損傷試薬に対する感受性が高くなる[ 15] 。A型ラミンに欠陥がある時にDNA損傷を適切に修復できないことは、早老の一部の側面の原因となっていると考えられる。
診断
既知のラミノパシーと他の核膜病
症候群
OMIM ID
症状
変異
同定年
非典型的ウェルナー症候群 (Atypical Werner syndrome)
277700
通常のウェルナー症候群と比較して、感受性の増加した早老症
ラミンA/C
2003[ 16]
後天性部分性リポジストロフィー (英語版 ) (Barraquer–Simons syndrome)
608709
リポジストロフィー
ラミンB
2006[ 7]
ブシュケ・オレンドルフ症候群 (英語版 ) (Buschke–Ollendorff syndrome)
166700
骨格異形成 、皮膚病変
LEMD3
2004[ 17]
拡張型心筋症1A型 (Cardiomyopathy, dilated, 1A (CMD1A))
115200
心筋症
ラミンA/C
1999[ 18]
四頭筋ミオパチーを伴う拡張型心筋症 (Cardiomyopathy, dilated, with quadriceps myopathy)
607920
心筋症
ラミンA/C
2003[ 19]
シャルコー・マリー・トゥース病 、軸索型、2B1型 (Charcot–Marie–Tooth disease, axonal, type 2B1)
605588
ニューロパシー
ラミンA/C
2002[ 20]
エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー 、X連鎖型 (Emery–Dreifuss muscular dystrophy, X-linked (EDMD))
310300
骨格筋と心筋の筋ジストロフィー
エメリン
1996,[ 21] 2000[ 22]
エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー 、常染色体優性型 (Emery–Dreifuss muscular dystrophy, autosomal dominant (EDMD2))
181350
骨格筋と心筋の筋ジストロフィー
ラミンA/C
1999[ 23]
エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー 、常染色体劣性型 (Emery–Dreifuss muscular dystrophy, autosomal recessive (EDMD3))
604929
骨格筋と心筋の筋ジストロフィー
ラミンA/C
2000[ 24]
ダニガン型家族性部分性リポジストロフィー (英語版 ) (Familial partial lipodystrophy of the Dunnigan type (FPLD))
151660
脂肪萎縮性糖尿病 (英語版 )
ラミンA/C
2002[ 25]
グリーンバーグ骨異形成症 (英語版 ) (Greenberg dysplasia)
215140
骨格の異形成
ラミンB受容体
2003[ 26]
ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群 (Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS))
176670
早老症
ラミンA/C
2003[ 11]
成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー (Leukodystrophy, demyelinating, adult-onset, autosomal dominant (ADLD))
169500
中枢神経系 に影響を与える進行性の脱髄疾患
ラミンB (遺伝子のタンデム重複)
2006[ 13]
肢帯型筋ジストロフィー (英語版 ) 1B型 (Limb-girdle muscular dystrophy type 1B (LGMD1B))
159001
臀部と肩の筋ジストロフィー 、心筋症
ラミンA/C
2000[ 27]
Lipoatrophy with diabetes, hepatic steatosis, hypertrophic cardiomyopathy, and leukomelanodermic papules (LDHCP)
608056
脂肪萎縮性糖尿病 (英語版 ) 、脂肪肝 、肥大型心筋症 、皮膚障害
ラミンA/C
2003[ 28]
A型リポジストロフィーを伴う下顎骨異形成 (Mandibuloacral dysplasia with type A lipodystrophy (MADA))
248370
異形成 とリポジストロフィー
ラミンA/C
2002[ 8]
B型リポジストロフィーを伴う下顎骨異形成 (Mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy (MADB))
608612
異形成 とリポジストロフィー
亜鉛結合性メタロプロテアーゼSTE24
2003[ 29]
ペルゲル・ヒュエット異常症 (Pelger–Huet anomaly (PHA))
169400
骨髄異形成
ラミンB受容体
2002[ 30]
ペリツェウス・メルツバッハー病 (英語版 ) 、常染色体優性型 (Pelizaeus–Merzbacher disease, adult-onset, autosomal dominant)
169500
白質ジストロフィー (英語版 )
ラミンB
2006[ 13]
致死性拘束性皮膚障害 (英語版 ) (Restrictive dermopathy, lethal)
275210
皮膚障害
ラミンA/Cまたは亜鉛結合性メタロプロテアーゼSTE24
2004[ 12]
治療と薬剤開発
現在のところ、ラミノパシーには治療法が存在せず、大部分は対症療法 と支持療法 である。理学療法 と整形外科 的治療は筋ジストロフィーを抱える患者には有用である。心筋 が影響を受けるラミノパシーでは心不全 が引き起こされる可能性があるためACE阻害薬 、βブロッカー 、アルドステロン 拮抗薬などの投与が必要であり、不整脈 が頻繁に起こるため心臓ペースメーカー や植え込み型除細動器 が必要となる場合がある[ 31] 。ニューロパシーに対する治療としては、てんかん発作 や痙縮 に対する投薬が行われる。
近年の進展によって、ラミノパシーにおいて早老をもたらす有毒なプロジェリンが形成される分子機構が解明され、標的治療の開発の可能性が開かれた。プレラミンAとその病理型であるプロジェリンに対するファルネシル化は、ファルネシル基転移酵素 (英語版 ) によって行われる。ファルネシル基転移酵素阻害剤 (英語版 ) (FTI) は2つのマウスモデルにおいて効果的にプロジェリアの症状を低減し、早老症の培養細胞では異常な形状を示していた核が回復した。2種類の経口FTIであるロナファルニブ (英語版 ) とティピファルニブ (英語版 ) がすでに抗がん剤 として利用されており、ラミノパシーに苦しむ子供に対する治療の道筋となる可能性がある。骨粗鬆症 の治療に使用される窒素含有ビスリン酸薬剤はファルネシル二リン酸 の産生を減少させ、それによってプレラミンAのファルネシル化を減少させる。これらの薬剤もプロジェリアの治療に有用である可能性がある。プロジェリンの合成を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド の利用も、現在行われている抗プロジェリン薬剤開発の別の道筋である[ 32] [ 33] 。
出典
^ “Dermal fibroblasts in Hutchinson–Gilford progeria syndrome with the lamin A G608G mutation have dysmorphic nuclei and are hypersensitive to heat stress” . BMC Cell Biol. 6 : 27. (2005). doi :10.1186/1471-2121-6-27 . PMC 1183198 . PMID 15982412 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1183198/ .
^ lamino- + -opathy .
^ “Nuclear envelope proteins and associated diseases”. Curr. Opin. Neurol. 13 (5): 533–9. (2000). doi :10.1097/00019052-200010000-00005 . PMID 11073359 .
^ a b “Lamin B1 is required for mouse development and nuclear integrity” . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (28): 10428–33. (2004). Bibcode : 2004PNAS..10110428V . doi :10.1073/pnas.0401424101 . PMC 478588 . PMID 15232008 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC478588/ .
^ “Comparative genomics, evolution and origins of the nuclear envelope and nuclear pore complex”. Cell Cycle 3 (12): 1612–37. (2004). doi :10.4161/cc.3.12.1316 . PMID 15611647 .
^ “Role of nuclear lamina-cytoskeleton interactions in the maintenance of cellular strength”. Biochim. Biophys. Acta 1773 (5): 675–86. (May 2007). doi :10.1016/j.bbamcr.2006.09.018 . PMID 17050008 .
^ a b “Sequencing of the reannotated LMNB2 gene reveals novel mutations in patients with acquired partial lipodystrophy” . Am. J. Hum. Genet. 79 (2): 383–9. (2006). doi :10.1086/505885 . PMC 1559499 . PMID 16826530 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1559499/ .
^ a b “Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C” . Am. J. Hum. Genet. 71 (2): 426–31. (2002). doi :10.1086/341908 . PMC 379176 . PMID 12075506 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC379176/ .
^ “Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy.”. Am J Med Genet A 146A (8): 1049–1054. (2008). doi :10.1002/ajmg.a.32259 . PMID 18348272 .
^ “A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome.” . Eur J Hum Genet 20 (11): 1134–40. (2012). doi :10.1038/ejhg.2012.77 . PMC 3476705 . PMID 22549407 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3476705/ .
^ a b c “Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome”. Nature 423 (6937): 293–8. (2003). Bibcode : 2003Natur.423..293E . doi :10.1038/nature01629 . PMID 12714972 .
^ a b “Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identity restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy”. Hum. Mol. Genet. 13 (20): 2493–2503. (2004). doi :10.1093/hmg/ddh265 . PMID 15317753 .
^ a b c d “Lamin B1 duplications cause autosomal dominant leukodystrophy”. Nature Genetics 38 (10): 1114–1123. (2006). doi :10.1038/ng1872 . PMID 16951681 .
^ “A dual role for A-type lamins in DNA double-strand break repair” . Cell Cycle 10 (15): 2549–60. (2011). doi :10.4161/cc.10.15.16531 . PMC 3180193 . PMID 21701264 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3180193/ .
^ “Genomic instability in laminopathy-based premature aging”. Nat. Med. 11 (7): 780–5. (2005). doi :10.1038/nm1266 . PMID 15980864 .
^ “LMNA mutations in atypical Werner's syndrome”. Lancet 362 (9382): 440–5. (2003). doi :10.1016/S0140-6736(03)14069-X . PMID 12927431 .
^ “Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke–Ollendorff syndrome and melorheostosis”. Nature Genetics 36 (11): 1213–8. (2004). doi :10.1038/ng1453 . PMID 15489854 .
^ “Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease” . N. Engl. J. Med. 341 (23): 1715–24. (1999). doi :10.1056/NEJM199912023412302 . PMID 10580070 . http://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:274987/UQ274987_OA.pdf .
^ “Functional consequences of an LMNA mutation associated with a new cardiac and non-cardiac phenotype”. Hum. Mutat. 21 (5): 473–81. (2003). doi :10.1002/humu.10170 . PMID 12673789 .
^ “Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot–Marie–Tooth disorder type 2) and mouse” . Am. J. Hum. Genet. 70 (3): 726–36. (2002). doi :10.1086/339274 . PMC 384949 . PMID 11799477 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC384949/ .
^ “The Emery–Dreifuss muscular dystrophy protein, emerin, is a nuclear membrane protein.”. Hum. Mol. Genet. 5 (6): 801–8. (1996). doi :10.1093/hmg/5.6.801 . PMID 8776595 .
^ “Direct interaction between emerin and lamin A”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (3): 709–14. (2000). doi :10.1006/bbrc.1999.2023 . PMID 10673356 .
^ “Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery–Dreifuss muscular dystrophy”. Nature Genetics 21 (3): 285–8. (1999). doi :10.1038/6799 . PMID 10080180 .
^ “Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery–Dreifuss muscular dystrophy” . Am. J. Hum. Genet. 66 (4): 1407–12. (2000). doi :10.1086/302869 . PMC 1288205 . PMID 10739764 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1288205/ .
^ “Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy”. Hum. Mol. Genet. 9 (1): 109–12. (2002). doi :10.1093/hmg/9.1.109 . PMID 10587585 .
^ “Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3-beta-hydroxysterol delta(14)-reductase deficiency due to mutations in the lamin B receptor gene” . Am. J. Hum. Genet. 72 (4): 1013–17. (2003). doi :10.1086/373938 . PMC 1180330 . PMID 12618959 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1180330/ .
^ “Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B)”. Hum. Mol. Genet. 9 (9): 1453–9. (2000). doi :10.1093/hmg/9.9.1453 . PMID 10814726 .
^ “A new clinical condition linked to a novel mutation in lamins A and C with generalized lipoatrophy, insulin-resistant diabetes, disseminated leukomelanodermic papules, liver steatosis, and cardiomyopathy”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (3): 1006–13. (2003). doi :10.1210/jc.2002-021506 . PMID 12629077 .
^ “Zinc metalloproteinase, ZMPSTE24, is mutated in mandibuloacral dysplasia”. Hum. Mol. Genet. 12 (16): 1995–2001. (2003). doi :10.1093/hmg/ddg213 . PMID 12913070 .
^ “Mutations in the gene encoding the lamin B receptor produce an altered nuclear morphology in granulocytes (Pelger-Huet anomaly)”. Nature Genetics 31 (4): 410–4. (2002). doi :10.1038/ng925 . PMID 12118250 .
^ Captur, Gabriella; Arbustini, Eloisa; Bonne, Gisèle; Syrris, Petros; Mills, Kevin; Wahbi, Karim; Mohiddin, Saidi A.; McKenna, William J. et al. (2017-11-25). “Lamin and the heart”. Heart 104 (6): 468–479. doi :10.1136/heartjnl-2017-312338 . ISSN 1468-201X . PMID 29175975 .
^ “Farnesylated lamins, progeroid syndromes and farnesyl transferase inhibitors”. J. Cell Sci. 119 (Pt 16): 3265–72. (2006). doi :10.1242/jcs.03156 . PMID 16899817 .
^ “Protein farnesyltransferase inhibitors and progeria”. Trends Mol. Med. 12 (10): 480–7. (2006). doi :10.1016/j.molmed.2006.08.006 . PMID 16942914 .
外部リンク