インターロイキン-1αのリボン図。 インターロイキン-1βのリボン図。 インターロイキン-1 (英:Interleukin-1、IL-1) はサイトカイン と呼ばれる生理活性物質 の一種であるインターロイキン の中でも最初に同定された分子 である。炎症反応に深く関与し、炎症性サイトカイン と呼ばれるグループに含まれる。IL-1には現在IL-1αとIL-1β の2種類が同定されている。IL-1はもともと内因性発熱物質やリンパ球 活性化因子などとして発見された。その後1984年 -1985年 にIL-1α及びβの2種類が存在することが明らかになり、これらが同一のインターロイキン-1受容体 に結合して生理作用を発現することも分かった。2種類のIL-1の間に生理作用の差はないものと考えられている。また、近年ではIL-18 もIL-1ファミリーに含まれると考えられている[ 1]
IL-1は分子量17.5kDaのタンパク質である。構造中に12個のβシート 構造を有する[ 2]
以下にIL-1のアミノ酸配列 を示す(NCBI より引用)。
1 makvpdmfed lkncysenee dsssidhlsl nqksfyhvsy gplhegcmdq svslsisets
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IL-1α及びIL-1βは共に前駆体 タンパク質(アミノ酸 残基 数 IL-1α:271,IL-1β:269)として産生されるが、その後酵素により構造の一部を切断されることにより成熟体となる(プロセシング )。この過程に関与する酵素はIL-1αとIL-1βではそれぞれ異なり、IL-1αはカルパイン と呼ばれる酵素により行われる。一方IL-βはカスパーゼ-1 (別名IL-1β変換酵素、英:IL-1β Converting Enzyme、ICE)などから構成されるインフラマソーム と呼ばれるタンパク質複合体により産生されることが知られている[ 3]
先に述べたとおりIL-1は細胞膜表面のIL-1受容体を介して作用することが知られている。このIL-1受容体にはタイプI(IL-1RI)及びタイプII(IL-1RII)の2つのサブタイプが存在する。これらの受容体は細胞膜 を1回貫通する構造をとっており、細胞外ドメイン と細胞内ドメインに大きく分けて考えられる。細胞外ドメインは免疫グロブリン 様構造を有する一方、細胞内ドメインの構造はToll様受容体 (英:Toll-like Receptor、TLR)と配列類似性が高く、Toll/IL-1受容体相同領域(TIRドメイン)と呼ばれる。IL-1RIIは細胞内ドメインをほぼ欠損しているためシグナル伝達 には関与しないがIL-1との結合能は持っているため、IL-1とIL-1RIとの結合を阻害しむしろ抑制的に働く(以降、細胞内ドメインを持つIL-RIをIL-1受容体と表記する)。さらにIL-1に対する可溶性受容体 が存在することが明らかになっており[ 4]
リガンド の結合による細胞内シグナル伝達経路はTLRと同様であり、以下の通りである。まず、IL-1受容体のTLRにアダプタータンパク質 であるミエロイド系分化因子88(英:Myeloid Differentiation Protein-88、MyD88)を介してセリン /スレオニン キナーゼ であるIL-1受容体関連キナーゼ(英:IL-1 Receptor Associating Kinase、IRAK)を活性化する。さらにIRAKの下流にあるアダプタータンパク質TRAF-6(TNF Receptor-associated Factor-6)を介して炎症反応に関与するNFκB (Nuclear Factor κB)やMAPキナーゼ 等の活性化を引き起こし、転写 活性を示す[ 5]
IL-1の生理作用は多岐にわたる。炎症時における発熱や急性期タンパク質 の産生誘導への関与をはじめとし、リンパ球 、単球 及び顆粒球 などの免疫系細胞の増殖促進、あるいは血管内皮細胞 への接着促進、破骨細胞 活性の増強などである。
IL-1は単球 をはじめ、樹状細胞 や好中球 、T細胞 、B細胞 、マクロファージ 、内皮細胞 など様々な細胞によって広く産生される。
IL-1受容体アンタゴニスト (英:Interleukin-1 Receptor Antagonist 、IL-1Ra)とはIL-1受容体に結合してIL-1α及びIL-1βと競合的に拮抗し、IL-1の生理活性の発現に対して抑制的に働くタンパク質である。IL-1のそれぞれに対して相同性を示す。IL-1とIL-1Raのバランスが崩れ、IL-1優位になったときに関節リウマチなどの疾患が生じる。関節リウマチ 治療薬としてIL-1受容体拮抗薬アナキンラ(英:Anakinra)が開発されているが、日本ではまだ使用が認可されていない。
^ Huising MO, Stet RJ,Savelkoul HF and Verburg-van Kemenade BM (2004)"The molecular evolution of the interleukin-1 family of cytokines;IL-18 in teleost fish" Dev.Comp.Immunol. 28 ,395-413. PMID 15062640
^ Priestle JP,Schär HP and Grütter MG(1988)"Crystal structure of the cytokine interleukin-1 beta."EMBO J. 7 ,339-43.
^ Saito M et al.(2011)"Inflammasome and related diseases."Jpn.J.Clin.Immunol. 34 , 20-8.
^ Sims JE,March CJ,Cosman D,Widmer MB,MacDonald HR,McMahan CJ,Grubin CE,Wignall JM,Jackson JL,Call SM,et al(1988)Science 241 ,585-9.
^ Li X and Qin J(2005)"Modulation of Toll-interleukin 1 receptor mediated signaling."J.Mol.Med. 83 ,258-66. PMID 15662540
