CASP1 PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1BMQ , 1IBC , 1ICE , 1RWK , 1RWM , 1RWN , 1RWO , 1RWP , 1RWV , 1RWW , 1RWX , 1SC1 , 1SC3 , 1SC4 , 2FQQ , 2H48 , 2H4W , 2H4Y , 2H51 , 2H54 , 2HBQ , 2HBR , 2HBY , 2HBZ , 3D6F , 3D6H , 3D6M , 3E4C , 3NS7 , 5FNA
識別子 記号 CASP1 外部ID OMIM: 147678 MGI: 96544 HomoloGene: 133272 GeneCards: CASP1 EC番号 3.4.22.36 オルソログ 種 ヒト マウス Entrez Ensembl UniProt RefSeq RefSeq 場所 Chr 11: 105.03 – 105.04 Mb Chr 11: 5.3 – 5.31 Mb PubMed 検索[ 3] [ 4] ウィキデータ
カスパーゼ-1酵素前駆体 カスパーゼ-1 （英 : caspase-1 ）は進化的に保存された酵素 であり、炎症 性サイトカイン であるインターロイキン-1β （IL-1β）、インターロイキン-18 （IL-18）前駆体のタンパク質分解 による切断や、ピロトーシス （英語版 ） ガスダーミンD （英語版 ） [ 5] [ 6] [ 7] 細胞性免疫 に中心的な役割を果たす。カスパーゼ-1はインフラマソーム 複合体の形成を介して活性化されると、IL-1βとIL-18の2つの炎症性サイトカインの切断・活性化によって炎症促進応答を開始するとともに、ガスダーミンDの切断によって溶解性プログラム細胞死 経路であるピロトーシスを開始する[ 8] [ 9]
カスパーゼ-1は動物 界の多くの真核生物 で進化的に保存されている。炎症免疫応答に関与しているため、肝臓 、腎臓 、脾臓 、血液 （好中球 ）などの免疫器官で高度に発現している[ 10] [ 11] ポジティブフィードバック 機構によってカスパーゼ-1の発現は上昇する[ 11]
カスパーゼ-1は酵素前駆体 として産生され、その後20 kDa（p20）と10 kDa（p10）のサブユニットへと切断されて活性型酵素となる。活性型カスパーゼ-1はp20とp10からなるヘテロ二量体からなり、p20とp10の双方にまたがって存在する活性部位を持つ触媒ドメインや[ 12] CARDドメイン （英語版 ） ASC （英語版 ） NLRC4 （英語版 ） [ 7] [ 13]
阻害型カスパーゼ-1。p10（青）とp20（緑）。 インフラマソームの構造の一例。構造の中心に触媒ドメインが存在し、外側にセンサードメインが存在する。
CARD-CARD間相互作用によるリング構造の形成 カスパーゼ-1は通常は生理的に不活性な酵素前駆体として存在し、インフラマソーム複合体へと組み立てられた際にp10とp20サブユニットへと自己切断を行うことで自己活性化を行う[ 14] [ 15] NLR （英語版 ） アダプタータンパク質 、そしてカスパーゼ （この場合はカスパーゼ-1）の三量体からなるリング状の複合体である。NLRP1 （英語版 ） [ 16] [ 17]
CARD only protein（COP）はその名が示す通り、CARDドメインのみを持ち、触媒活性を持たないタンパク質である。インフラマソームの形成にはCARD-CARD間相互作用が重要であるため、多くのCOPはカスパーゼの活性化の阻害因子として機能することが知られている。カスパーゼ-1の場合、特異的COP（ICEBERG、COP1 （英語版 ） CASP1 遺伝子座の近傍に位置し、遺伝子重複 とその後の触媒ドメインの欠失によって生じたものであると考えられている。これらは全てCARD-CARD間相互作用によってインフラマソームと相互作用するが、これらが阻害機能を発揮する機構や阻害の効率性はそれぞれ異なる[ 15] [ 18] [ 19]
例えば、ICEBERGはカスパーゼ-1のフィラメント形成の核となり、フィラメントに取り込まれるが、インフラマソームの活性化を阻害する能力は持っていない。カスパーゼ-1と他の重要なCARD含有タンパク質との相互作用を阻害することでカスパーゼ-1の活性化を抑制すると考えられている[ 15] [ 18] [ 19]
一方INCAは、カスパーゼ-1のCARDドメインのオリゴマーにキャップをし、インフラマソームフィラメントへのさらなる多量体化を防ぐことでインフラマソームの組み立てを直接阻害する[ 13] [ 18] [ 19] [ 20]
同様に一部のPOP（Pyrin only protein）も、インフラマソームの形成に関与するPyrinドメイン間相互作用を遮断することでインフラマソームの活性化を阻害し、カスパーゼ-1の活性化を調節することが知られているが、その正確な機構は解明されていない[ 19] [ 21]
阻害剤
活性化されたカスパーゼ-1はIL-1β前駆体とIL-18前駆体をタンパク質分解によって切断し、活性型のIL-1βとIL-18を形成する。活性型となったサイトカインは下流の炎症応答を引き起こす。また、カスパーゼ-1はガスダーミンDを活性型へ切断し、ピロトーシスを引き起こす[ 13]
サイトカインは成熟すると下流のシグナル伝達イベントを開始し、炎症促進応答を誘導するとともに、抗ウイルス遺伝子の発現を活性化する。応答の速度、特異性、種類は、受けたシグナルとシグナルを受けたセンサータンパク質の双方に依存している。インフラマソームによって認識されるシグナルには、ウイルス由来の二本鎖RNA、尿素 、フリーラジカル 、細胞の危険と関係した他のシグナルや他の免疫応答経路の副産物などがある[ 24]
成熟型サイトカイン自体には小胞体 -ゴルジ 分泌経路への移行に必要な選別配列は含まれておらず、そのため一般的な経路で細胞から分泌されるわけではない。また、これらの炎症性サイトカインの放出はピロトーシスによる細胞の破裂に依存したものではなく、実際には能動的な過程であると考えられているが、この仮説を支持する証拠と支持しない証拠の双方が得られている。多くの細胞種において、ピロトーシスの徴候が全くないにもかかわらずサイトカインが分泌されているという事実は、この仮説を支持している[ 17] [ 25] [ 26]
炎症応答後、活性化されたカスパーゼ-1は受けたシグナルや、シグナルを受けたインフラマソームのセンサードメインタンパク質に依存して、細胞溶解型の細胞死であるピロトーシスを引き起こすことがある。ピロトーシスが完全な炎症応答に必要かどうかは明らかではないが、ピロトーシスが起こる前には炎症応答が完全に必要である[ 17] [ 17]
カスパーゼ-1は壊死 を誘導することも示されており、さまざまな発生段階で機能している可能性もある。マウスの同様のタンパク質の研究からはハンチントン病 の病因に関与していることが示唆されている。選択的スプライシング によって、遺伝子からは5種類の異なるアイソフォーム をコードする転写産物が生じる[ 27] HIV によるCD4陽性T細胞 の細胞死と炎症の促進にカスパーゼ-1が関与していることが示唆されている。これらはHIVによる疾患のAIDS への進行を推進する2つの特徴的なイベントである[ 28] [ 29] [ 30] [ 31] 免疫複合体 （英語版 ） [ 32] 貪食 後のリソソーム の酸性化にも関与していることが示唆されている。
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