血管新生 （けっかんしんせい、英 : Angiogenesis ）は、既存の血管 から新たな血管枝が分岐して血管網を構築する生理的現象である。広義では胚形成期において新たに血管が作られる脈管形成 （英 : Vasculogenesis ）も含めて血管新生と呼ぶが、厳密にはこれらは区別される(本稿では狭義の血管新生について述べる)。創傷治癒 の過程では血管新生が生じることが知られているほか、血管新生は慢性炎症 や悪性腫瘍 の進展においても重要な役割を担っている。
血管芽細胞(Hemangioblast)から分化した血管内皮細胞 は新しい血管の形成に関与する。この血管形成の初期の過程が脈管形成である。一方、既存の血管から新たな血管が出芽して血管網が再構築される過程を血管新生と呼ぶ。
血管新生の過程はいくつかのステージに分けられる。血管新生を促進する作用を持った増殖因子 である血管内皮増殖因子 内皮細胞 細胞膜 上に発現している血管内皮細胞増殖因子受容体 に結合し、この受容体の刺激により活性化された内皮細胞はタンパク質分解 酵素 の一種であるマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP)を放出する。MMPは血管の基底膜 及び細胞外マトリックス を分解し、血管透過性を亢進させる。さらに内皮細胞の細胞外マトリックスへの遊走及び増殖により新しく直鎖状の血管が作られ、その周囲は平滑筋 細胞や血管壁細胞により支持されて安定した血管となる。
正常酸素圧(図中赤枠)ではHIF-1αは水酸化 を受けることによりユビキチン 化酵素であるpVHLにより認識され、プロテアソーム依存的な分解を受ける。一方、低酸素下(図中緑枠)ではHIF-1αの分解は生じない。HIF-1αは核 内移行した後に転写因子として働き、VEGF等の遺伝子の転写活性化を引き起こす。 内皮細胞は非常に寿命が長い細胞であり、成体において内皮細胞の細胞分裂はほとんど生じないが一部の生理的現象において血管新生を生じる場合がある。具体的には創傷治癒の過程や子宮 内膜等が挙げられる。
癌の進展はイニシエーション(第1段階、不死化)、プロモーション(第2段階、増殖)、プログレッション(第3段階、転移及び浸潤)の過程を経て行われる。これらのうち、プログレッションの段階に血管新生が関与している。癌の病巣の特徴として栄養不足、細胞外の低pH そして血流が不足することによる酸素不足(低酸素 )状態が挙げられる。癌細胞はこのハードな条件下において新たに血管網を形成することにより病巣への血流を増加し低酸素状態を脱しようとする。血流の増加は転移経路の確保にもつながっている。低酸素条件化においては転写因子である低酸素誘導因子 (Hypoxia Inducible Factor、HIF)-1αが働き、種々の遺伝子 の転写 を亢進させる。HIF-1αは正常酸素圧下でも産生はされるがタンパク質分解 酵素 であるプロテアソーム により分解されてしまうため機能しない(右図参照)。
HIF-1αは細胞核 内へ移行するとHIF-1β(Arnt)と結合する。HIF-1αのAsp 803残基 はヒストンアセチル基転移酵素 活性を持った分子複合体CBP/p300 をDNA 上のプロモーター 領域である低酸素応答性領域(Hypoxia Responsive Element、HRE)へ運搬し、目的遺伝子の転写を促進する[ 1]
また慢性炎症は発癌のリスク要因であり、炎症に関与する転写因子NF-κBの活性化を介してVEGFの産生を亢進させる。
分子名
作用機序
線維芽細胞増殖因子 (FGF)抗凝固薬 であるヘパリン と高親和性を示すペプチド 。FGFは細胞膜上のFGF受容体に結合して作用する。FGFは内皮細胞や平滑筋細胞、線維芽細胞 の増殖及び分化 の過程に関与している。
VEGF
VEGFは二量体 の糖タンパク質 であり、マクロファージ や腫瘍細胞により産生される増殖因子である。VEGFによるシグナル伝達 は血管新生において重要な役割を担っている。VEGFは内皮細胞の遊走・増殖及び管腔形成などに影響を与える。
アンジオポエチン 血管内皮細胞と壁細胞の接着を促進することにより新生血管の安定化に寄与する因子であり[ 2] チロシンキナーゼ であるTie-2受容体を介して作用を発現する。
血小板由来増殖因子 (PDGF)血管内皮細胞及び線維芽細胞の増殖・遊走に関与している。
トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β )
細胞外マトリックスを構成するタンパク質の産生及び毛細血管腔の形成[ 3]
マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP)MMPは炎症細胞や腫瘍細胞から産生されるタンパク質分解酵素である。MMPは細胞外マトリックスの分解及びVEGFを放出させる役割をもち[ 4]
VE-カドヘリン (CD144)、CD 31
内皮細胞同士の接着に関与する接着分子 。
エフリン 動静脈の形成に寄与する。また、エフリンは神経 系の発達にも関与している[ 5]
プラスミノーゲンアクチベータ(ウロキナーゼ )
酵素前駆体であるプラスミノーゲンを活性体であるプラスミン へ変換する反応を促進し、プラスミンによるMMPの活性化を引き起こす[ 6]
誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS)、シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)iNOS及びCOX-2はいずれも誘導型の酵素であり、iNOSは一酸化窒素(NO)の産生に、COX-2はアラキドン酸 代謝 物であり血管新生を促進する作用を持つプロスタグランジン 類の産生に関与する。
胎盤成長因子(PlGF)
VEGFと構造に相同性があり、主にVEGFと二量体(ヘテロダイマー)を形成することによりその生理作用を発現する。PlGFは生理的血管新生に関与している。VEGFよりも血管新生を促進する作用は弱い。
インターフェロン 及びインターロイキン-4 はFGFの産生を抑制することにより内皮細胞の遊走・増殖を阻害する作用を持つ。また、p53 やPTEN などの癌抑制遺伝子 は血管新生を負に制御している[ 7] [ 8]
サリドマイド が奇形を引き起こすのは、胎児の手足の末端の血管新生が阻害されて十分に成長しないためである。この作用から抗がん剤 としての利用が試みられ、日本においては2008年に多発性骨髄腫 の治療薬として承認されている。
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