Dopo avere giocato al college a football all'Università statale dell'Oregon dove stabilì i record della Pac-12 Conference per yard passate in una stagione e in carriera, Mannion fu scelto nel corso del terzo giro (89º assoluto) del Draft NFL 2015 dai St. Louis Rams[2]. Debuttò come professionista subentrando nella gara del dodicesimo turno contro i Cincinnati Bengals, completando sei passaggi su sette tentativi per 31 yard. Quella fu l'unica presenza della sua stagione da rookie.
Nell'ultimo turno della stagione 2017, con i Rams già sicuri del titolo di division, Mannion fu schierato come partente al posto del quarterback titolare Jared Goff per la prima volta in carriera. Nella sconfitta contro i San Francisco 49ers completò 20 passaggi su 34 tentativi per 169 yard e perse un fumble.
Minnesota Vikings (1° periodo)
Il 7 aprile 2019 Mannion firmò con i Minnesota Vikings. Con la squadra già sicura di un posto nei playoff nell'ultimo della stagione partì come titolare al posto di Kirk Cousins nella sconfitta contro i Chicago Bears in cui subì due intercetti.
Seattle Seahawks (1° periodo)
Il 31 luglio 2021 Mannion firmò con i Seattle Seahawks, venendo però svincolato il 1º settembre 2021.[3][4]
Minnesota Vikings (2° periodo)
Il 2 settembre 2021 Mannion firmò per la squadra di allenamento dei Vikings.[5] Il 21 settembre Mannion fu promosso nel roster attivo e poi nominato titolare per la gara del diciassettesimo turno contro i Green Bay Packers quando Kirk Cousins fu fermato perché trovato positivo al COVID-19.[6] Nella gara Mannion lanciò il suo primo touchdown in carriera con un passaggio di 21 yard a K.J. Osborn.[7]
Il 22 marzo 2022 Mannion rifirmò con i Vikings.[8]
Il 30 agosto 2022 Mannion non rientrò nel roster attivo iniziale dei Vikings e fu svincolato.[9]
Seattle Seahawks (2° periodo)
Il 1º settembre 2022 Mannion firmò con la squadra di allenamento dei Seahawks.[10] Mannion passò l'intera stagione 2022 nella squadra di allenamento, venendo quindi svincolato al termine dell'annata, il 14 gennaio 2023.
Minnesota Vikings (3° periodo)
L'11 ottobre 2023 Mannion firmò con la squadra di allenamento dei Vikings.[11] Fu svincolato il 28 novembre 2023.[12]
Seattle Seahawks (3° periodo)
L'8 dicembre 2023 Mannion firmò con la squadra di allenamento dei Seahawks.[13] Il suo contratto terminò al termine della stagione, il 7 gennaio 2024.
Ritiro e inizio carriera da allenatore
Il 3 febbraio 2024 Mannion annunciò il suo ritiro dal football professionistico e l'inizio della sua carriera da allenatore, aggregandosi come assistente dell'attacco dei Green Bay Packers.[14][15]
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