I nativi e i coloni utilizzavano il fiume, sbarrandolo con apposite chiuse, per la pesca e per irrigare i campi. Nel 1631, prima dell'arrivo degli inglesi, venne varata nel Mystic la prima nave europea costruita in Massachusetts, la Blessing of the Bay. Qualche anno dopo, nel 1637, venne costruito anche il primo ponte; per più di cent'anni le comunità vicine litigarono sul costo.
A cominciare dal 1865 l'eccessivo sfruttamento delle risorse ittiche e l'inquinamento industriale hanno fatto scomparire la pesca per fini commerciali. Un popolare romanzo di John Townsend Trowbridge del 1882, The Tinkham Brother's Tide-Mill, racconta il fiume in un periodo quando le acque salate raggiungevano i due laghi Mystic (Superiore ed Inferiore).
Le estese paludi salate affiancarono le rive del Mystic fino al 1909, quando la prima diga sul fiume venne costruita (era chiamata Craddock Locks), convertendole così da paludi con acqua salata a paludi con acqua dolce permettendo lo sviluppo. La diga odierna, dedicata ad Amelia Earhart, fu costruita nel 1966. Ha tre chiuse per permettere il passaggio di imbarcazioni ed è equipaggiata per pompare l'acqua esternamente dal Boston Harbor durante l'alta marea. Gli operatori della diga aprono a volte le chiuse per permettere il passaggio dei pesci. La diga è chiusa al pubblico.
Vi è un secondo ponte che attraversa il fiume unendo Charlestown a Chelsea: il Maurice J. Tobin Bridge.
Ecosistemi
Un tempo, prima dello sviluppo industriale del XX secolo il fiume fu habitat di numerose specieittiche, tra cui salmoni, carpe e molte altre. Anche se la maggior parte di queste specie popolano ancora le acque del fiume l'inquinamento e la diga in costruzione hanno danneggiato gravemente gli ecosistemi. Le fonti principali di inquinamento sono rappresentate da un piccolo cantiere navale, da alcuni mulini e soprattutto dagli scarichi fognari delle città adiacenti di cui, in molti casi, si sono persi i progetti di modifiche e deviazioni costruite nel corso degli anni. Una volta il fiume veniva descritto così ricco di pesci da poterlo attraversare a piedi ma oggi la popolazione ittica è molto inferiore. L'inquinamento e la diga hanno causato un aumento della concentrazione batterica e della torbidità delle acque che, oltre a limitare la riproduzione delle specie del fiume, scoraggia pure le migrazioni dei pesci migratori.
Cultura
Nel 1844 la scrittrice Lydia Maria Child descrisse il suo viaggio attraverso il fiume nella sua poesia Over the River and through the Woods (it.Sul fiume e attraverso i boschi).
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