Era una figlia del II conte di Oxford e Mortimer, bibliofilo, collezionista e mecenate delle arti, e l'ex moglie, Lady Henrietta Holles (1694-1755), l'unica figlia ed erede del I duca di Newcastle e di sua moglie, Lady Margaret Cavendish. Era la bis-bis-bis-bis nonna della regina Elisabetta II.
Crebbe a Wimpole Hall, nel Cambridgeshire, circondata da libri, dipinti, sculture e in compagnia di scrittori come Alexander Pope, Jonathan Swift e Matthew Prior, nonché aristocratici e politici.
Matrimonio
A 20 anni, l'11 luglio 1734, sposò il II duca di Portland. Ebbero sei figli:
Dopo il suo matrimonio la sua collezione si arricchì, includendo le arti decorative e di storia naturale. La sua collezione naturale è stata la più grande e famosa del suo tempo, che includeva oggetti provenienti sia dalla Lapponia che dai mari del sud (lei frequentò James Cook e comprò conchiglie dal suo secondo viaggio attraverso i rivenditori).