Figlio degli immigrati greci Louise Mandylaris e Yannis Theodosopoulos, tassisti, ha un fratello maggiore anch'esso attore, Costas. Nel 1988 giocò per l'Heidelberg United Football Club, disputando cinque campionati, e vincendone uno nel 1989. In seguito seguì le orme fraterne e partecipò a numerosi film e serie televisive americane e australiane.
Ad inizio anni 90 partecipò ai provini per l'allora nascente serie televisiva Friends, dopo aver superato una vasta selezione, arrivò a contendersi il ruolo di Joey Tribbiani con Matt LeBlanc, che tuttavia alla fine ottenne il ruolo al posto di Mandylor, quest'ultimo comunque apparirà nella serie anni dopo interpretando Carl, un uomo molto somigliante a Tribbiani pagato dallo stesso per fingere di essere suo fratello gemello.
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