La quarta edizione del reality show La pupa e il secchione (dal titolo La pupa e il secchione e viceversa) è andata in onda ogni giovedì in prima serata su Italia 1 dal 21 gennaio al 25 febbraio 2021 per sei puntate[1] con la conduzione di Andrea Pucci e con la partecipazione di Francesca Cipriani.
L'edizione non si è svolta come l'anno precedente presso la Domus Borghese di Roma ma a La Cucina Sabina Villa & Resort, e ha avuto 18 partecipanti suddivisi in 9 coppie. La sigla di questa edizione è stata la canzone Bam Bam Twist di Achille Lauro.
La coppia vincitrice dell'edizione, composta dalla pupa Miryea Stabile e dal secchione Luca Marini, si è aggiudicata il montepremi di 20000 €.
Nel corso delle puntate le coppie affrontano varie prove di logica, ingegno, seduzione e agilità. Come prova fissa, in ogni puntata le pupe e pupi affrontano l'interrogatorio del professor Diego Verdegiglio, incentrato su domande di cultura generale e materie di studio. La coppia che al termine di ogni puntata accumula il punteggio maggiore risulta la vincitrice di puntata e passa direttamente alla puntata successiva; la coppia con il punteggio più basso invece partecipa al Bagno di cultura, una sfida di cultura generale contro un'altra coppia ad eliminazione diretta. La seconda coppia che partecipa al Bagno di cultura viene scelta dai giurati di puntata in base al Syntony Test, una prova in cui due coppie devono esporre a voce un tema assegnato; le due coppie che partecipano al Syntony Test vengono scelte dalla coppia vincitrice della puntata.
L'età dei concorrenti si riferisce al momento dell'ingresso nella villa.