Interleuchina 6

Interleuchina 6
Struttura terziaria dell'IL-6
Gene
HUGO	IL6 BSF2; HGF; HSF; IFNB2; IL-6
Locus	Chr. 7 p15.3
Proteina
UniProt	P05231

L'interleuchina 6 (abbreviato IL-6) è una proteina trascritta nell'uomo dal gene IL6.^[1]

L'IL-6 è un'interleuchina che agisce come citochina multifunzionale, sia pro-infiammatoria, sia anti-infiammatoria^[2]. È secreta dai linfociti T e dai macrofagi per stimolare la risposta immunitaria, ad esempio durante un'infezione o in seguito ad un trauma come una scottatura o altri danni tissutali che portino ad infiammazione. Il ruolo dell'interleuchina 6 nella risposta agli agenti patogeni è stato confermato da esperimenti sui topi nei quali cavie prive di IL-6 mostravano una minore capacità di resistere ad infezioni di S. Pneumoniae^[3]. L'IL-6 è anche una "miochina", ovvero una citochina prodotta dal muscolo, e la sua concentrazione aumenta in risposta alla contrazione muscolare^[4]. In particolare è significativamente aumentata dall'esercizio fisico e precede la comparsa in circolo di altre citochine. In particolare si ritiene che durante l'esercizio fisico agisca in modo simile ad un ormone per mobilizzare substrati extracellulari e/o aumentare l'apporto di sostanze nutritive al muscolo^[5]. Inoltre anche gli osteoblasti secernono IL-6 per stimolare la formazione di osteoclasti. Anche le cellule muscolari lisce delle tonaca media di molti vasi producono l'IL-6 come citochina pro-infiammatoria. Il ruolo dell'interleuchina 6 come citochina antinfiammatoria, infine, è dato dal suo effetto inibitorio su TNF-α ed IL-1 e dall'attivazione dell'interleuchina 10 e dell'IL-1Ra^[2][6].

Funzione

La IL-6 è uno dei più importanti mediatori della febbre e delle risposte di fase acuta. È in grado di attraversare la barriera emato-encefalica^[7] e iniziare la sintesi di PGE2 nell'ipotalamo, provocando quindi l'aumento della temperatura corporea. Un altro meccanismo mediante il quale l'IL-6 provoca l'aumento di temperatura corporea è l'attivazione del catabolismo dei substrati energetici nei muscoli e nel tessuto adiposo. L'interleuchina 6 può essere secreta dai macrofagi in risposta a specifiche molecole microbiche note come PAMP (pathogen associated molecular patterns ovvero motivi molecolari associati a patogeni). I PAMP legano un gruppo di recettori importanti del sistema immunitario innato, i PRR, a cui appartengono i recettori Toll-like. Questi recettori sono presenti sulla superficie cellulare e, quando legano un antigene, danno luogo ad una cascata di segnali che sfocia, tra l’altro, nella produzione di citochine infiammatorie.

L'interleuchina 6 è inoltre essenziale per la crescita dell'ibridoma ed è presente in diversi additivi per terreni di coltura per esperimenti di clonazione. Inibitori dell'IL-6 (tra cui gli estrogeni) sono impiegati nel trattamento dell'osteoporosi post-menopausale. L'interleuchina 6 è prodotto anche dagli adipociti e si ritiene che questo sia uno dei motivi per i quali i soggetti obesi hanno livelli di proteina C-reattiva più elevati dei non obesi.^[8] In uno studio del 2009 è stata dimostrata la capacità dell'interleuchina 6, somministrata per via nasale, di migliorare il consolidamento associato al sonno dei ricordi emotivi.^[9]

L'interleuchina 6 stimola la sintesi delle proteine di fase acuta e la produzione di neutrofili nel midollo osseo. Favorisce la crescita dei linfociti B ed è antagonista dei linfociti T regolatori (anche noti come T-suppressor).

Recettori

Il recettore per l'IL-6 consiste in una catena polipeptidica che lega la citochina e in una subunità che trasduce il segnale (chiamata gp130), la quale rappresenta anche il componente attivatorio dei recettori per altre citochine. Il recettore dell'IL-6 innesca una cascata di trasduzione intracellulare che porta all'attivazione del fattore trascrizionale STAT3.^[10]

Interazioni

L'interleuchina 6 ha mostrato interazioni proteina-proteina con il suo recettore^[11][12][13] e con la glicoproteina gp130.^[14]

Ruolo nelle patologie

L'IL-6 svolge un ruolo importante in numerose patologie tra cui diabete,^[15] aterosclerosi, depressione,^[16] malattia di Alzheimer,^[17],^[18] tumore prostatico,^[19], Lupus eritematoso sistemico^[20] e artrite reumatoide.^[21]

È stato inoltre evidenziato che pazienti con cancro metastatico hanno livelli di IL-6 nel sangue aumentati.^[22] C'è quindi interesse nello sviluppo di agenti anti-IL-6 come agenti terapeutici per diverse patologie.^[23][24] Il primo di questi farmaci è stato il tocilizumab che ha ottenuto l'approvazione all'immissione in commercio per il trattamento dell'artrite reumatoide. Un altro, l'ALD518, è in fase di sviluppo clinico.

Note

1. Anne C. Ferguson-Smith, Yi-Feng Chen, Marilyn S. Newman, Lester T. May, Pravinkumar B. Sehgal, Frank H. Ruddle, Regional localization of the interferon-β2B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7p15-p21, in Genomics, vol. 2, n. 3, 1988, pp. 203–208, DOI:10.1016/0888-7543(88)90003-1. URL consultato il 21 febbraio 2012.
2. J. Wolf, S. Rose-John; C. Garbers, Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system., in Cytokine, vol. 70, n. 1, novembre 2014, pp. 11-20, DOI:10.1016/j.cyto.2014.05.024, PMID 24986424.
3. Tom van der Poll, Christopher V. Keogh, Xavier Guirao, Wim A. Buurman, Manfred Kopf, Stephen F. Lowry, Interleukin‐6 Gene‐Deficient Mice Show Impaired Defense against Pneumococcal Pneumonia, in The Journal of Infectious Diseases, vol. 176, n. 2, 1997, pp. 439–444, DOI:10.1086/514062. URL consultato il 21 febbraio 2012.
4. Mark A. Febbraio, Bente K. Pedersen, Contraction-Induced Myokine Production and Release: Is Skeletal Muscle an Endocrine Organ?, in Exercise and Sport Sciences Reviews, vol. 33, n. 3, 2005, pp. 114–119, DOI:10.1097/00003677-200507000-00003. URL consultato il 21 febbraio 2012.
5. A. M. W. Petersen, The anti-inflammatory effect of exercise, in Journal of Applied Physiology, vol. 98, n. 4, 2005, pp. 1154–1162, DOI:10.1152/japplphysiol.00164.2004. URL consultato il 21 febbraio 2012.
6. M. Maes, G. Anderson; M. Kubera; M. Berk, Targeting classical IL-6 signalling or IL-6 trans-signalling in depression?, in Expert Opin Ther Targets, vol. 18, n. 5, maggio 2014, pp. 495-512, DOI:10.1517/14728222.2014.888417, PMID 24548241.
7. William A. Banks, Abba J. Kastin, Enrique G. Gutierrez, Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier, in Neuroscience Letters, vol. 179, n. 1-2, 1994, pp. 53–56, DOI:10.1016/0304-3940(94)90933-4. URL consultato il 21 febbraio 2012.
8. Jean-Philippe Bastard, Claude Jardel, Jacques Delattre, Bernard Hainque et al., Evidence for a Link Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects, in Circulation, vol. 99, n. 16, 1999, pp. 2219–2222, DOI:10.1161/01.CIR.99.16.2219.c. URL consultato il 21 febbraio 2012.
9. C. Benedict, J. Scheller, S. Rose-John, J. Born, L. Marshall, Enhancing influence of intranasal interleukin-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep, in The FASEB Journal, vol. 23, n. 10, 2009, pp. 3629–3636, DOI:10.1096/fj.08-122853. URL consultato il 21 febbraio 2012.
10. Abul K. Abbas, Immunologia cellulare e molecolare, 7ª ed., Elsevier, p. 77.
11. A. Schwantner, Direct Determination of the Interleukin-6 Binding Epitope of the Interleukin-6 Receptor by NMR Spectroscopy, in Journal of Biological Chemistry, vol. 279, n. 1, 2003, pp. 571–576, DOI:10.1074/jbc.M311019200. URL consultato il 21 febbraio 2012.
12. B. Schuster, Signaling of Human Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) Revisited. THE INTERLEUKIN-6 RECEPTOR CAN SERVE AS AN alpha -RECEPTOR FOR CNTF, in Journal of Biological Chemistry, vol. 278, n. 11, 2003, pp. 9528–9535, DOI:10.1074/jbc.M210044200. URL consultato il 21 febbraio 2012.
13. Tetsuya Taga, Masahiko Hibi, Yuuichi Hirata, Katsuhiko Yamasaki, Kiyoshi Yasukawa, Tadashi Matsuda, Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130, in Cell, vol. 58, n. 3, 1989, pp. 573–581, DOI:10.1016/0092-8674(89)90438-8. URL consultato il 21 febbraio 2012.
14. Kari-Josef Kallen, Karl-Hermann Meyer zum Büschenfelde, Stefan Rose-John, The therapeutic potential of interleukin-6 hyperagonists and antagonists, in Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 6, n. 3, 1997, pp. 237–266, DOI:10.1517/13543784.6.3.237. URL consultato il 21 febbraio 2012.
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16. Yekta Dowlati, Nathan Herrmann, Walter Swardfager, Helena Liu, Lauren Sham, Elyse K. Reim, A Meta-Analysis of Cytokines in Major Depression, in Biological Psychiatry, vol. 67, n. 5, 2010, pp. 446–457, DOI:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. URL consultato il 21 febbraio 2012.
17. Walter Swardfager, Krista Lanctôt, Lana Rothenburg, Amy Wong, Jaclyn Cappell, Nathan Herrmann, A Meta-Analysis of Cytokines in Alzheimer's Disease, in Biological Psychiatry, vol. 68, n. 10, 2010, pp. 930–941, DOI:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. URL consultato il 21 febbraio 2012.
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