Poco prima dell'alba del 29 agosto 2005, Nolan e sua moglie incinta Abigail raggiungono l'ospedale di New Orleans, per far nascere la loro figlia prematura. Quello che dovrebbe essere il giorno più bello della loro vita cambia però in modo tragico: l'uragano Katrina distrugge l'ospedale dove si trovano, che deve quindi essere immediatamente evacuato. Nolan rimane da solo con la figlia appena nata (poiché la moglie ha perso la vita durante il parto), la quale può sopravvivere soltanto grazie ad un respiratore per le successive 48 ore, prima di poter iniziare a respirare da sé. Nolan si trova improvvisamente tagliato fuori dal mondo, da solo, a fare i conti con la fame, coi saccheggiatori, a fare ricorso a droghe per rimanere sveglio, con continui sbalzi di corrente e con l'inondazione in aumento, ma cercherà comunque in tutti i modi di salvare se stesso e sua figlia anche grazie all'aiuto di un cane da pastore tedesco sconosciuto rimasto al suo fianco.
