Con l'avvento del sonoro, la sua versatilità di autore di dialoghi per commedie brillanti[2] e, all'inizio degli anni trenta, anche di produttore, gli consentì di legare il proprio nome a film spiritosi come Laughter (1930) e iconoclasti come La guerra lampo dei fratelli Marx (1933)[1]. Tuttavia il suo sofisticato e intellettuale talento lo portò molto spesso in contrasto con le case produttrici. Mankiewicz viene ricordato anche per il coraggioso tentativo di realizzare un film di denuncia incentrato sul contemporaneo regime di Adolf Hitler e la persecuzione degli ebrei e dei cattolici nella Germania nazista. La sceneggiatura, intitolata The Mad Dog of Europe, incontrò l'interesse di molti registi e produttori ma non quello dei censori della MPPDA (ora Motion Picture Association) e per l'influenza di Georg Gysslig, console tedesco negli Stati Uniti, e, nonostante ripetuti tentativi nel corso del decennio e un sicuro successo nel caso di realizzazione, il progetto del film non venne mai approvato per non minare possibili rapporti commerciali e diplomatici col regime hitleriano[3][4]. Quando la Warner Brothers lo punì costringendolo a lavorare a un film di Rin Tin Tin, Mankiewicz propose provocatoriamente un soggetto che prevedeva che il cane trascinasse un bambino dentro una casa in fiamme[1].
Mankiewicz è principalmente ricordato per aver collaborato con Orson Welles alla sceneggiatura di Quarto potere (1941), con cui vinse il premio Oscar nel 1942. Costretto a letto da una frattura alla gamba, e assistito da John Houseman, che lo aiutò a tener fede all'impegno, Mankiewicz scrisse il soggetto traendo spunto da molte sue esperienze personali e dalla sua conoscenza diretta con l'editore William Randolph Hearst, ispiratore del personaggio di Charles Foster Kane che diverrà il protagonista del film[1][2].
Sua fu anche la sceneggiatura della versione originale del 1928 del famoso film Gli uomini preferiscono le bionde. Ma se si eccettua Quarto potere, la filmografia di Mankiewicz non rende adeguata testimonianza del suo genio creativo, che fu molto spesso sprecato dai produttori hollywoodiani, e compromesso dai problemi di alcolismo e di gioco d'azzardo[2] che afflissero lo sceneggiatore per gran parte della sua non lunga esistenza[1].