Walpole è entrato per la prima volta in Parlamento come rappresentante di Lostwithiel in un'elezione suppletiva il 29 aprile 1730, in seguito alla morte di Sir Edward Knatchbull all'inizio di quel mese. Nello stesso anno è stato nominato Segretario del Tesoro junior.
Frogmore House
Il 2 maggio 1734, nelle successive elezioni generali, succedette a suo zio, Horatio Walpole, come deputato per Great Yarmouth a Norfolk, conservando il seggio per quasi 34 anni fino alle elezioni del 1768, quando suo cugino Richard Walpole (figlio di Lord Walpole di Wolterton) lo sostituì.
Il 9 maggio 1739, il fratello maggiore di Edward, Robert, Lord Walpole, si dimise dal suo incarico di cancelliere del Pell per diventare revisore dei conti, ed Edward fu nominato a succedergli, mantenendo l'incarico fino alla sua morte[1].
Laura, Maria, Charlotte ed Edward
Discendenza
Walpole visse per un certo periodo a Frogmore House, nel Berkshire, che acquistò nel 1748 e vendette nel 1766. Quindi acquistò una casa a Windsor, che donò a sua figlia Laura Keppel nel 1778, e trascorse i suoi ultimi anni a Isleworth, dove morì nel 1784.
Non si era mai sposato, ma ebbe quattro figli dalla sua amante Dorothy Clement: