Árið 1841 skráði Müller sig til náms við háskólann í Leipzig. Þar ákvað hann að einbeita sér að heimspeki fremur en tónlist og kveðskap sem áður hafði átt hug hans allan. Hann hlaut doktorsgráðu árið 1843 en ritgerð hans fjallaði um Siðfræði heimspekingsins Baruchs Spinoza. Hann hafði einnig mikinn áhuga fyrir tungumálum og lærði klassísku málin, forngrísku og latínu en líka arabísku, persnesku og sanskrít. Árið 1844 hélt Müller til Berlínar til að nema undir leiðsögn Friedrichs Schelling. Hann hóf vinnu við að þýða Upanishads fyrir Schelling og hélt áfram að rannsaka sanskrít undir leiðsögn Franz Bopp, sem fyrstur manna rannsakaði kerfisbundið indóevrópsk tungumál. Schelling fékk Müller til að tengja málsögu og sögu trúarbragða.
Ári síðar flutti hann til Englands til þess að rannsaka texta á sanskrít í eigu Austur-Indíafélagsins. Hann kynntist fræðimönnum á sínu sviði við Oxford-háskóla, sem leiddi til frama Müllers á Bretlandi. Hann varð félagi á Christ Church í Oxford árið 1851. Hann varð prófessor í samanburðarmálvísindum í Oxford og síðar fyrsti prófessor Oxford-háskóla í samanburðarguðfræði við All Souls College (1868-1875).
Verk Müllers ollu auknum áhuga á arískri menningu, þar sem indóevrópsk (arísk) menning var álitin andstæð semískum trúarbrögðum. Müller harmaði mjög að þetta skyldi sett fram í tengslum við kynþætti og kynþáttahyggju og var það fjarri hugmyndum Müllers sjálfs. Müller taldi þvert á móti að uppgötvun sameiginlegs uppruna indverskrar og evrópskrar menningar væri sterk rök gegn kynþáttahyggju.
