Knuth hefur átt mikinn þátt í þróun tölvu- og hugbúnaðarmála á síðustu áratugum, og skrifaði meðal annars bókina The Art of Computer Programming. Hann hefur verið upphafsmaður stærðfræðilegrar aðferðarfræði í hugbúnaðarþróun og hannað ýmis hugbúnaðarkerfi, svo sem umbrotskerfið TeX.