Tanggal pendirian situs ini masih belum pasti dan perkiraan jumlah penduduknya, yaitu 15.000 jiwa, merupakan perkiraan yang sangat kasar. Kemungkinan pembangunan gedung-gedung besar dilakukan saat Uxmal menjadi ibu kota negeri Maya Klasik Akhir pada tahun 850-925. Menurut kronologi Maya sendiri, Uxmal didirikan pada tahun 500 oleh Hun Uitzil Chac Tutul Xiu. Dari generasi ke generasi, Uxmal dikuasai oleh keluarga Xiu dan merupakan yang terkuat di Yukatan barat. Mereka bersekutu dengan Chichen Itza sehingga mendominasi wilayah Maya utara. Setelah tahun 1200, tampaknya tak ada bangunan besar baru yang didirikan; kemungkinan karena jatuhnya sekutu Uxmal, Chichen Itza, dan bangkitnya Mayapan. Keluarga Xiu lalu memindahkan ibu kota ke Maní, dan kemudian jumlah penduduknya berkurang. Setelah penaklukan Spanyol di Yucatan (Xiu bersekutu dengan Spanyol), menurut dokumen kolonial awal Uxmal masih dihuni hingga tahun 1550-an, tetapi karena tak ada kota Spanyol yang didirikan di sini, Uxmal pada akhirnya ditinggalkan.
Bangunan-bangunan di Uxmal memanfaatkan topologi di sekitar agar tampak lebih tinggi, seperti Piramida Penyihir yang bertingkat lima dan Istana Gubernur yang meliputi wilayah seluas 1.200 m².
