Tonegawa terkenal karena menjelaskan mekanisme genetika dalam sistem kekebalan tiruan. Untuk mencapai keragaman antibodi yang diperlukan untuk melindungi terhadap tiap jenis antigen, sistem kekebalan akan memerlukan jutaan pengkodean gen untuk antibodi-antibodi yang berbeda, jika setiap antibodi dikodekan oleh 1 gen. Sebagai gantinya, seperti yang ditunjukkan Tonegawa dalam serangkaian penelitian yang berawal pada tahun 1976, materi genetik dapat menyusun diri untuk membentuk kesatuan luas antibodi yang tersedia. Membandungkan DNAsel B (sejenis sel darah putih) pada anak tikus dan tikus dewasa, ia mengamati bahwa gen dalam sel B dewasa pada tikus dewasa dipindahkan ke sekeliling, direkombinasi, dan dihilangkan untuk membentuk keragaman kawasan antibodi yang tersedia.
Pada 2006, Tonegawa dituntut karena pembatasan perekrutan kandidat staf pengajar muda wanita di McGovern Institute for Brain Research, satuan neurosains MIT lainnya, dengan menginformasikannya bahwa mereka mungkin akan menjadi pesaing di MIT. Dalam sebuah surat kepada Presiden MIT Susan Hockfield, 11 profesor wanita di MIT yang masih menjabat meminta investigasi atas perlakuan yang mungkin tak beretika.[2] Sebuah investigasi oleh komite internal MIT menyampaikan laporan kepada pembantu rektor, yang bersama pimpinan menulis surat kepada komunitas MIT.[3] Komite itu tak menemukan bukti atas prasangka jender. Pada tanggal 17 November 2006, Tonegawa mengumumkan pengunduran dirinya sebagai direktur Picower Institute for Learning and Memory, efektif sejak 31 Desember 2006.[4][5]
