Atorvastatin

Atorvastatin

Nama sistematis (IUPAC)
Asam [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroksi-5- (1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)karbonil]-1H- pirola-1-heptanoat
Data klinis
Kat. kehamilan	D(AU) X(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	mulut
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	12%
Metabolisme	Hati
Waktu paruh	14 jam
Ekskresi	Empedu
Pengenal
Nomor CAS	134523-00-5
Kode ATC	C10AA05
PubChem	CID 60823
DrugBank	APRD00055
Data kimia
Rumus	C33H35FN2O5
Massa mol.	558,64
SMILES	eMolecules & PubChem

Atorvastatin, dijual salah satunya dengan nama merek Lipitor, adalah obat statin yang digunakan untuk mencegah penyakit kardiovaskular pada orang-orang yang berisiko tinggi dan mengobati kadar lipid abnormal.^[1][2] Untuk pencegahan penyakit kardiovaskular, statin merupakan pengobatan lini pertama.^[2] Obat ini diambil melalui mulut.^[2]

Efek samping yang umum yaitu nyeri sendi, diare, mulas, mual, dan nyeri otot.^[2] Efek samping yang serius yang mungkin terjadi yaitu rhabdomyolysis, masalah hati, dan diabetes.^[2] Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi.^[2] Seperti statin pada umumnya, atorvastatin bekerja dengan menghambat HMG-CoA reduktase, suatu enzim yang ditemukan di hati yang berperan dalam memproduksi kolesterol.^[2]

Atorvastatin disintesis pertama kali oleh Bruce Roth pada 1985. Atorvastatin dipatenkan pada 1986, dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1996.^[2][3] Obat ini tersedia sebagai obat generik dan relatif murah.^[2][4]

Penggunaan medis

Kegunaan utama atorvastatin adalah untuk pengobatan dislipidemia dan pencegahan penyakit kardiovaskular:

Dislipidemia

• Hiperkolesterolemia^[5] (familial heterozigot dan nonfamilial) dan dislipidemia campuran (Fredrickson tipe IIa dan IIb) untuk mengurangi kadar kolesterol total, LDL-C,apo-B,^[6] trigliserida,^[7] dan CRP,^[8] serta meningkatkan level HDL.
• Hiperkolesterolemia familial heterozigot^[9] pada anak-anak
• Hiperkolesterolemia familial homozigot^[10][11]
• Hipertrigliseridemia (Fredrickson Tipe IV)
• Disbetalipoproteinemia primer (Fredrickson Tipe III)
• Hiperlipidemia kombinasi

Penyakit kardiovaskuler

• Pencegahan utama serangan jantung, stroke, dan kebutuhan untuk prosedur revaskularisasi pada orang-orang yang memiliki faktor risiko seperti usia, merokok, tekanan darah tinggi, HDL-C rendah, dan riwayat keluarga penyakit jantung dini, tetapi belum mengalami bukti penyakit arteri koroner.
• Pencegahan sekunder infark miokard, stroke, angina tidak stabil, dan revaskularisasi pada orang-orang dengan penyakit arteri koroner yang sudah mapan.
• Infark miokard dan pencegahan stroke pada orang dengan diabetes tipe II

Penelitian menunjukkan bahwa terapi statin dosis tinggi dapat memainkan peran penstabil plak pada orang dengan sindrom koroner akut dan stroke trombotik.^[12][13]

Penyakit ginjal

Pada orang dengan penyakit kardiovaskular, statin termasuk atorvastatin, tidak mengurangi risiko gagal ginjal, tetapi telah terbukti secara sedang mengurangi penurunan fungsi ginjal secara progresif dan tingkat keparahan ekskresi protein dalam urin.^[14] Statin, termasuk atorvastatin, sebelum operasi jantung tidak mencegah cedera ginjal akut.^[15]

Beberapa statin, termasuk atorvastatin, dapat membantu mencegah nefropati yang diinduksi media kontras pada kelompok tertentu, seperti yang dengan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya.^{[16][17][18][19]} Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan bahwa statin dosis tinggi memberikan manfaat lebih besar dibandingkan dengan statin dosis biasa dan rendah dalam pencegahan cedera ginjal akut yang diinduksi media kontras.^[16][17]

Kontraindikasi

• Penyakit hati aktif: kolestasis, ensefalopati hati, hepatitis, dan ikterus
• Peningkatan tingkat AST atau ALT yang tidak dijelaskan
• Kehamilan : Atorvastatin dapat menyebabkan kerusakan janin dengan memengaruhi kadar serum serum dan trigliserida, yang penting untuk perkembangan janin.
• Menyusui : Sejumlah kecil obat statin lain telah ditemukan masuk ke dalam ASI, meskipun atorvastatin belum diteliti secara khususnya. Karena risiko mengganggu metabolisme lipid bayi, atorvastatin tidak dianggap kompatibel dengan menyusui.^[20]
• Tingkat CPK meningkat tajam atau jika dicurigai atau didiagnosis miopati setelah pemberian atorvastatin dimulai. Sangat jarang, atorvastatin dapat menyebabkan rhabdomyolysis, dan mungkin sangat serius yang menyebabkan cedera ginjal akut akibat mioglobinuria. Jika dicurigai atau didiagnosis rhabdomyolysis, terapi atorvastatin harus segera dihentikan. Kemungkinan mengembangkan miopati meningkat dengan pemberian bersama siklosporin, turunan asam fibrat, eritromisin, niasin, dan antijamur azole.

Efek samping

• Diabetes mellitus tipe 2, efek kelas yang tidak biasa dari semua statin.^[21][22][23]
• Miopati dengan peningkatan creatine kinase (CK, alias CPK) dan rhabdomyolysis adalah efek samping yang paling serius, jarang terjadi pada tingkat 2,3 hingga 9,1 per 10.000 orang-tahun di antara orang yang memakai atorvastatin.^[24] Seperti disebutkan sebelumnya, atorvastatin harus dihentikan segera jika ini terjadi.
• Kelainan enzim hati persisten (peningkatan transaminase hati) telah didokumentasikan.^[25] Peningkatan tiga kali lipat lebih besar dari normal tercatat pada 0,5% orang yang diobati dengan atorvastatin 10 mg-80 mg daripada plasebo.^[26] Disarankan bahwa fungsi hati dievaluasi dengan tes laboratorium sebelum memulai pengobatan atorvastatin dan diulangi seperti yang ditunjukkan secara klinis sesudahnya. Jika bukti cedera hati serius terjadi ketika seseorang menggunakan atorvastatin, itu harus dihentikan dan tidak dimulai lagi sampai etiologi dari disfungsi hati seseorang ditentukan. Jika tidak ada penyebab lain yang ditemukan, atorvastatin harus dihentikan secara permanen.

Efek samping berikut ini telah terbukti terjadi pada 1–10% orang yang menggunakan atorvastatin dalam uji klinis: Nyeri sendi, Diare, dispepsia, nyeri otot, Mual, hiperglikemia. Atorvastatin dosis tinggi juga dikaitkan dengan memburuknya kontrol gula darah.^[27][28]

Pada 2014, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) melaporkan adanya efek samping kehilangan memori, pelupa dan kebingungan dengan semua produk statin termasuk atorvastatin. Gejala-gejalanya tidak serius, dan jarang dan reversibel pada penghentian pengobatan dengan obat.^[21]

Beberapa kasus pankreatitis telah dikaitkan dengan atorvastatin.^[29]

Mekanisme aksi

Seperti statin lainnya, atorvastatin merupakan inhibitor kompetitif HMG-CoA reduktase. Tidak seperti kebanyakan yang lain, atorvastatin merupakan senyawa yang sepenuhnya sintetis. HMG-CoA reductase mengkatalisis pengurangan 3-hidroksi-3-metillglutaril-koenzim A (HMG-CoA) menjadi mevalonat, yang merupakan tahap penentu laju dalam biosintesis kolesterol hepatik. Penghambatan enzim mengurangi sintesis kolesterol de novo, meningkatkan ekspresi reseptor lipoprotein densitas rendah (reseptor LDL) pada hepatosit. Hal ini meningkatkan penyerapan LDL oleh hepatosit, mengurangi jumlah kolesterol LDL dalam darah. Seperti statin lainnya, atorvastatin juga mengurangi kadar trigliserida dalam darah dan sedikit meningkatkan kadar kolesterol HDL.

Pada orang dengan sindrom koroner akut, pengobatan atorvastatin dosis tinggi dapat memainkan peran penstabil plak.^[30][12] Pada dosis tinggi, statin memiliki efek anti-inflamasi, memicu penurunan inti plak nekrotik, dan meningkatkan fungsi endotel, yang mengarah ke stabilisasi plak dan, kadang-kadang, regresi plak.^[12][30] Terdapat proses pemikiran yang sama dengan menggunakan statin dosis tinggi untuk mencegah kekambuhan stroke trombotik.^[13]

Farmakogenetik

Beberapa genetik polimorfisme mungkin terkait dengan peningkatan efek samping terkait statin dengan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) pada gen SLCO1B1 menunjukkan 45 kejadian kali lipat lebih tinggi dari miopati terkait statin ^[31] dibandingkan pasien tanpa polimorfisme tersebut.

Terdapat beberapa penelitian yang menunjukkan varian genetik dan respons variabel terhadap atorvastatin.^[32] Polimorfisme yang menunjukkan signifikansi luas genom dalam populasi Kaukasia adalah SNP di wilayah apoE; rs445925, rs7412,^[32] rs429358,^[32] dan rs4420638 yang menunjukkan respon variabel LDL-c tergantung pada genotipe ketika diobati dengan atorvastatin.^[32] Varian genetik lain yang menunjukkan signifikansi luas genom pada Kaukasia adalah SNP rs10455872 pada gen LPA yang mengarah pada kadar Lp (a) yang lebih tinggi yang menyebabkan respons LDL-c yang lebih rendah terhadap atorvastatin. Studi-studi ini dilakukan pada populasi Kaukasia, penelitian lebih lanjut dengan kohort besar perlu dilakukan pada etnis yang berbeda untuk mengidentifikasi lebih banyak polimorfisme yang dapat mempengaruhi farmakokinetik atorvastatin dan respons pengobatan.

Referensi

1. Niessen, Juliane; Jedlitschky, Gabriele; Grube, Markus; Bien, Sandra; Schwertz, Hansjörg; Ohtsuki, Sumio; Kawakami, Hirotaka; Kamiie, Junichi; Oswald, Stefan (2009-05). "Human Platelets Express Organic Anion-Transporting Peptide 2B1, an Uptake Transporter for Atorvastatin". Drug Metabolism and Disposition (dalam bahasa Inggris). 37 (5): 1129–1137. doi:10.1124/dmd.108.024570. ISSN 0090-9556.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
2. "Atorvastatin Calcium Monograph for Professionals". Drugs.com. AHFS. Diakses tanggal 23 December 2018. 
3. Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. hlm. 473. ISBN 9783527607495. 
4. Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2014). The Top 100 Drugs e-book: Clinical Pharmacology and Practical Prescribing. Elsevier Health Sciences. hlm. 197. ISBN 978-0-7020-5515-7. 
5. McCrindle, Brian W; Ose, Leiv; Marais, A.David (2003-07). "Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial". The Journal of Pediatrics (dalam bahasa Inggris). 143 (1): 74–80. doi:10.1016/S0022-3476(03)00186-0.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
6. Nawrocki, James W.; Weiss, Stuart R.; Davidson, Michael H.; Sprecher, Dennis L.; Schwartz, Sherwyn L.; Lupien, Paul-J.; Jones, Peter H.; Haber, Harry E.; Black, Donald M. (1995-05). "Reduction of LDL Cholesterol by 25% to 60% in Patients With Primary Hypercholesterolemia by Atorvastatin, a New HMG-CoA Reductase Inhibitor". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (dalam bahasa Inggris). 15 (5): 678–682. doi:10.1161/01.ATV.15.5.678. ISSN 1079-5642.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
7. Rg, Bakker-Arkema; Mh, Davidson; Rj, Goldstein; J, Davignon; Jl, Isaacsohn; Sr, Weiss; Lm, Keilson; Wv, Brown; Vt, Miller (1996-01-10). "Efficacy and Safety of a New HMG-CoA Reductase Inhibitor, Atorvastatin, in Patients With Hypertriglyceridemia". JAMA (dalam bahasa Inggris). PMID 8531308. Diakses tanggal 2020-05-25. 
8. K, Ozaki; T, Kubo; R, Imaki; H, Shinagawa; H, Fukaya; K, Ohtaki; S, Ozaki; T, Izumi; Y, Aizawa (2006 Aug). "The Anti-Atherosclerotic Effects of Lipid Lowering With Atorvastatin in Patients With Hypercholesterolemia". Journal of atherosclerosis and thrombosis (dalam bahasa Inggris). PMID 16908955. Diakses tanggal 2020-05-25.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
9. Bw, McCrindle; L, Ose; Ad, Marais (2003 Jul). "Efficacy and Safety of Atorvastatin in Children and Adolescents With Familial Hypercholesterolemia or Severe Hyperlipidemia: A Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial". The Journal of pediatrics (dalam bahasa Inggris). PMID 12915827. Diakses tanggal 2020-05-25.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
10. Bw, McCrindle; L, Ose; Ad, Marais (2003 Jul). "Efficacy and Safety of Atorvastatin in Children and Adolescents With Familial Hypercholesterolemia or Severe Hyperlipidemia: A Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial". The Journal of pediatrics (dalam bahasa Inggris). PMID 12915827. Diakses tanggal 2020-05-25.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
11. Ad, Marais; Jc, Firth; Me, Bateman; P, Byrnes; C, Martens; J, Mountney (1997 Aug). "Atorvastatin: An Effective Lipid-Modifying Agent in Familial Hypercholesterolemia". Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology (dalam bahasa Inggris). PMID 9301631. Diakses tanggal 2020-05-25.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
12. Rosa GM, Carbone F, Parodi A, Massimelli EA, Brunelli C, Mach F, et al. (May 2014). "Update on the efficacy of statin treatment in acute coronary syndromes". European Journal of Clinical Investigation. 44 (5): 501–15. doi:10.1111/eci.12255. PMID 24601937. 
13. Furie KL (July 2012). "High-dose statins should only be used in atherosclerotic strokes". Stroke. 43 (7): 1994–5. doi:10.1161/STROKEAHA.111.633339. PMID 22581818. 
14. Su X, Zhang L, Lv J, Wang J, Hou W, Xie X, Zhang H (June 2016). "Effect of Statins on Kidney Disease Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis". American Journal of Kidney Diseases. 67 (6): 881–92. doi:10.1053/j.ajkd.2016.01.016. PMID 26905361. 
15. Xiong B, Nie D, Cao Y, Zou Y, Yao Y, Qian J, et al. (November 2017). "Preoperative Statin Treatment for the Prevention of Acute Kidney Injury in Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials". Heart, Lung & Circulation. 26 (11): 1200–1207. doi:10.1016/j.hlc.2016.11.024. PMID 28242291. 
16. Zhou X, Dai J, Xu X, Wang Z, Xu H, Chen J, et al. (April 2019). "Comparative Efficacy of Statins for Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients With Chronic Kidney Disease: A Network Meta-Analysis". Angiology. 70 (4): 305–316. doi:10.1177/0003319718801246. PMID 30261736. 
17. Ma WQ, Zhao Y, Wang Y, Han XQ, Zhu Y, Liu NF (June 2018). "Comparative efficacy of pharmacological interventions for contrast-induced nephropathy prevention after coronary angiography: a network meta-analysis from randomized trials" (PDF). International Urology and Nephrology. 50 (6): 1085–1095. doi:10.1007/s11255-018-1814-0. PMID 29404930. 
18. Cho A, Lee YK, Sohn SY (March 2020). "Beneficial effect of statin on preventing contrast-induced acute kidney injury in patients with renal insufficiency: A meta-analysis". Medicine. 99 (10): e19473. doi:10.1097/MD.0000000000019473. PMID 32150109. 
19. Zhang J, Guo Y, Jin Q, Bian L, Lin P (October 2018). "Meta-analysis of rosuvastatin efficacy in prevention of contrast-induced acute kidney injury". Drug Design, Development and Therapy. 12: 3685–3690. doi:10.2147/DDDT.S178020. PMID 30464400. 
20. "TOXNET". toxnet.nlm.nih.gov. U.S. National Library of Medicine. Diakses tanggal 29 May 2018. 
21. "FDA Expands Advice on Statin Risks". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 31 January 2014. Diarsipkan dari versi asli tanggal 18 November 2015. Diakses tanggal 24 November 2015.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
22. Salynn, Boyles (9 January 2012). "Statins May Raise Diabetes Risk in Older Women: Study: Middle-Aged, Older Statin Users Had More Type 2 Diabetes". WebMD Health News. Diakses tanggal 24 November 2015. 
23. Shah RV, Goldfine AB (October 2012). "Statins and risk of new-onset diabetes mellitus". Circulation. 126 (18): e282–4. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122135. PMID 23109518. 
24. Macedo AF, Taylor FC, Casas JP, Adler A, Prieto-Merino D, Ebrahim S (March 2014). "Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis". BMC Medicine. 12: 51. doi:10.1186/1741-7015-12-51. PMC 3998050 . PMID 24655568. 
25. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, Wang Y, Mangalmurti S, Ko DT, Krumholz HM (December 2006). "Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials". Circulation. 114 (25): 2788–97. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890. PMID 17159064. 
26. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, Szarek M (September 2003). "Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients". American Journal of Cardiology. 92 (6): 670–6. doi:10.1016/S0002-9149(03)00820-8. PMID 12972104. 
27. Mayo Clinic Staff. "Statin Side Effects: Weigh the Risks and Benefits". The Mayo Clinic. Diakses tanggal 19 April 2014. 
28. Kostapanos MS, Liamis GL, Milionis HJ, Elisaf MS (September 2010). "Do statins beneficially or adversely affect glucose homeostasis?". Current Vascular Pharmacology. 8 (5): 612–31. doi:10.2174/157016110792006879. PMID 20507274. 
29. Wolfe D, Kanji S, Yazdi F, Barbeau P, Rice D, Beck A, Butler C, Esmaeilisaraji L, Skidmore B, Moher D, Hutton B (2020). "Drug induced pancreatitis: A systematic review of case reports to determine potential drug associations". PLoS ONE. 15 (4): e0231883. doi:10.1371/journal.pone.0231883. PMC 7164626 . PMID 32302358. 
30. Liberale L, Carbone F, Montecucco F, Sahebkar A (May 2020). "Statins reduce vascular inflammation in atherogenesis: A review of underlying molecular mechanisms". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 122: 105735. doi:10.1016/j.biocel.2020.105735. PMID 32126319. 
31. Canestaro WJ, Austin MA, Thummel KE (November 2014). "Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review". Genet Med. 16 (11): 810–9. doi:10.1038/gim.2014.41. PMC 4676271 . PMID 24810685. 
32. Thompson JF, Man M, Johnson KJ, Wood LS, Lira ME, Lloyd DB, et al. (2005). "An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response". Pharmacogenomics Journal. 5 (6): 352–8. doi:10.1038/sj.tpj.6500328. PMID 16103896.