Ցիսպլատին

Ցիսպլատին
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման
եղանակներ		Ներերակային
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն100% (Ն/Ե)
Կիսատրոհման պարբերություն30–100 ժամ
ԴուրսբերումԵրիկամներով
Նույնացուցիչներ
CAS համար15663-27-1
PubChem CID84691, 5460033 5702198, 84691, 5460033
DrugBankDB00515
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.036.106 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Մոլային զանգված300.01 գ/մոլ

Ցիսպլատին, քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոց, որն օգտագործվում է բազմաթիվ ուռուցքների բուժման համար[1]։ Այդ ուռուցքները ներառում են ամորձիների քաղցկեղը, ձվարանի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը, կրծքագեղձի քաղցկեղը, գլխի և պարանոցի քաղցկեղը, կերակրափողի քաղցկեղը, թոքի քաղցկեղը, մեզոթելիոման, ուղեղի ուռուցքները և նեյրոբլաստոման[1]։ Այն օգտագործվում է երակի մեջ ներարկման ձևով[1]։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են ոսկրածուծի ֆունկցիայի ընկճումը, լսողության խանգարումները, երիկամի խնդիրները և փսխումը[1][2]։ Այլ լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են համրությունը, քայլելու դժվարությունը, ալերգիկ ռեակցիաները, էլեկտրոլիտների մակարդակի խախտումները և սրտի հիվանդությունները[1]։ Հղիության ժամանակ օգտագործումը կարող է վնասել երեխային[1]։ Ցիսպլատինը պլատինի հիմքի վրա հակաուռուցքային դեղամիջոցների շարքին է պատկանում[1]։ Այն միանում է ԴՆԹ-ին և խաթարում է նրա կրկնապատկումը[1]։

Ցիսպլատինն առաջին անգամ հայտնաբերվել է 1845 թվականին և լիցենզավորվել է բժշկական կիրառության համար 1978/1979 թվականներին[1][3]։ Այն ԱՀԿ-ի հիմնական դեղերի ցուցակում է որպես ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը[4]։ Զարգացող երկրներում արժեքը տատանվում է 5.56$-ից մինչև 7.98$ 50 մգ-ի համար[5]։ Մեծ Բրիտանիայում այն արժի մոտ £17[6]։

Բժշկական կիրառություն

Ցիսպլատինը օգտագործվում է ներերակային տարբերակով, ֆիզիոլոգիական լուծույթի հետ միասին՝ պինդ և արյունային չարորակացումների բուժման համար։ Այն օգտագործվում է բազմաթիվ քաղցկեղների բուժման համար, որոնցից են սարկոման, որոշ կարցինոմաները (թոքի մանրաբջջային քաղցկեղ, գլխի և պարանոցի տափակաբջջային քաղցկեղ և ձվարանի քաղցկեղ), լիմֆոմաներ, միզապարկի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը[7] և սեռական բջիջների քաղցկեղը։

Ցիսպլատինը մասնակի արդյունավետ է ամորձիների քաղցկեղի դեմ, նրա կիրառությունը մեծացրել է բուժման տոկոսը 10%-ից մինչև 85%[8]։

Կողմնակի ազդեցություններ

Ցիսպլատինը ունի բազմաթիվ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք սահմանափակում են նրա կիրառությունը։

  • Նեֆրոտոքսիկություն (Երիկամի վնասում)՝ լուրջ խնդիր է[1]։ Երկամի ֆունկցիայի խանգարման դեպքում դեղաչափը պետք է իջեցնել։ Երիկամի վնասումից խուսափելու համար հիվանդը պետք է ստանա հեղուկի ադեկվատ քանակ[1]։ Ամոֆիստինը կարող է այդ խնդիրները կանխարգելել[9]։ Նեֆրոտոքսիկությունը դեղաչափ-կախյալ ազդեցություն է[1]։
  • Նեյրոտոքսիկություն (նյարդերի վնասում)՝ կարելի է հայտնաբերել նյարդերի հաղորդականության հետազոտություններ անցկացնելով։ Ցիսպլատինի բնորոշ նյարդաբանական կողմնակի ազդեցություններից են տեսողական պերցեպցիան և լսողության խանգարումները, որոնք կարող են սկիզբ առնել բուժումը սկսվելուց ոչ շատ ժամանակ անց[10]։ ԴՆԹ կրկնապատկման վրա ազդելով, ցիսպլատինը խթանում է ապոպտոզը և դեռ հայտնի չէ դրա հնարավոր կապը նյարդային համակարգի կողմնակի ազդեցությունների հետ։ Վերջին հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ ցիսպլատինը արգելակում է արխեպիտալ, թաղանթի հետ կապված մեխանոզգայուն նատրիում-ջրածին իոնային փոխադրիչը, որը հայտնի է որպես NHE-1[10]։ Այն հայտնաբերվում է ծայրամասային նյարդային համակարգի բջիջների վրա, որոնք կապված են բազմաթիվ լսողական և տեսողական ընկալիչների հետ։ Այդ ազդեցությունը կապված է ջրաէլեկտրոլիտային հավասարակշռության խանգարման և բջջակմախքի վնասման հետ, ինչը հաստատվել է և in vitro և in vivo փորձերով։ Սակայն, NHE-1 արգելակումը հայտնաբերվել է, որ դեղաչափ կախյալ է (կիսաարգելակումը = 30 µg/mL) և դարձելի[10]։
  • Սրտխառնոց և փսխում՝ ցիսպլատինը ամենահաճախակի փսխում առաջացնող նյութերից է, բայց դա կարգավորվում է հակափսխումային դեղորայքով և կորտիկոստերոիդներով։ Ապրեպիտանտը օնդանսետրոնի և դեքսամետազոնի հետ միասին ավելի լավ արդյունք է տվել, քան միայն օնդանսետրոնի և դեքսամետազոնի կիրառումը։
  • Օտոտոքսիկություն (լսողության կորուստ)՝ ներկայումս չկա այս կողմնակի ազդեցությունը կանխարգելող միջոց, որը կարող է լինել շատ ծանր։ Օտոտոքսիկության ծանրությունը պարզելու նպատակով կարող է անհրաժեշտ լինել կատարել աուդիոմետրիա։ Այլ դեղերը (ամինոգլիկոզիդային հակաբիոտիկները) նույնպես կարող են առաջացնել օտոտոքսիկություն, ինչի պատճառով ցիսպլատին ստացող մարդկանց դեպքում այդ դեղերի օգտագործումը սահմանափակվում է։ Ցիսպլատինի և ամինոգլիկոզիդների օտոտոքսիկությունը կարող է կապված լինել ներքին ականջի անոթային զոլի մելանինը կապելու հետ, կամ թթվածնի ռեակտիվ տեսակներ առաջացնելու հետ։
  • Էլեկտրոլիտային խանգարումներ՝ Ցիսպլատինը կարող է առաջացնել հիպոմագնեզիումեմիա, հիպոկալեմիա և հիպոկալցեմիա։ Հիպոկալցեմիան առաջանում է պլազմայի մագնեզիումի ցածր մակարդակով մարդկանց մոտ, ինչը առաջացել է Ցիսպլատինի կիրառման պատճառով։
  • Հեմոլիտիկ սակավարյունություն՝ կարող է առաջանալ ցիսպլատինի մի քանի կուրս օգտագործելուց հետո։ Առաջարկվել է տարբերակ, որ հեմոլիզ առաջանում է էրիթրոցիտի թաղանթի վրա հակամարմինների ազդեցության պատճառով[11]։

Ֆարմակոլոգիա

Ցիսպլատինը ազդում է ԴՆԹ կրկնապատկման վրա և սպանում է ամենաարագ բազմացող բջիջները, որոնք սովորաբար լինում են քաղցկեղային։ Օգտագործումից հետո կատարվում է հիդրատացիա՝ քլորի մեկ իոնը դուրս է մղվում և փոխարինվում է ջրի հետ՝ առաջացնելով ջրային համալիր՝ ցիս-[PtCl(NH3)2(H2O)]+։ Քլորիդի դիսոցումը բջջի ներսում լավ է կատարվում, որովհետև քլորի իոնների կոնցենտրացիան բջջի ներսում կազմում է արտաբջջային տարածության քլորի իոնների կոնցենտրացիայի (100 mM) 3–20% մասն է կազմում[12][13]։

ԴՆԹ-ի վրա Ցիս-[PtCl(NH3)2(H2O)]+ միացության կազմում գտնվող ջրի մոլեկուլը փոխարինվում է N-հետերոցիկլիկ հիմքերով։ Գուանինը ընտրողաբար է կապվում։ [PtCl(guanine-DNA)(NH3)2]+ միացության առաջացումից հետո կապումը կարող է տեղի ունենալ այլ քլորի իոնի դուրսմղման ճանապորհով, որպես կանոն այլ գուանինով[14]։ Ցիսպլատինը փոխկապակցված է ԴՆԹ-ի հետ մի քանի ճանապարհներով և խանգարում է միտոզի ժամանակ բջջի կիսման գործընթացին։ Վնասված ԴՆԹ-ն ազդում է ԴՆԹ ռեպարացիայի մեխանիզմների վրա, որն իր հերթին ակտիվացնում է ապոպտոզը, երբ ռեպարացիան դառնում է անհնարին։ 2008 թվականին կատարված հետազոտության արդյունքները ցույց տվեցին, որ հաստ աղու քաղցկեղի ժամանակ ցիսպլատինով խթանված ապոպտոզը կախված է միտոքոնդրիալ սերինային պրոտեազա՝ Omi/Htra2-ից[15]։ Քանզի այդ երևույթը նկարագրվել է միայն հաստ աղու կարցինոմային բջիջների համար, դա դեռևս մնում է չպարզաբանվախ հարց, արդյո՞ք այլ կարցինոմաների դեպում առկա է Omi/Htra2-ով միջնորդված ապոպտոզ այլ հյուսվածքներում։

ԴՆԹ-ում հայտնաբերվող ամենաակնառու փոփոխություններից են 1,2-ներշղթայական կապերը՝ պուրինային հիմքերի հետ։ Դրանք ներառում են 1,2-ներշղթայական d(Գուանին, GpG) միացումներ, որոնք ձևավորում են միացումների մոտավորապես 90%-ը և ավելի քիչ՝ 1,2-ներշղթայական d(Ադենոզին, ApG) միացումներ։ 1,3-ներշղթայական d(GpXpG) միացումները տեղի են ունենում, սակայն առանց դժվարության կատարվում է նուկլեոտիդի կտրված հատվածի ռեպարացիա։ Այլ միացումները ներառում են ներշղթայական փոխկապակցված և ոչ ֆունկցիոնալ միացումներ, որոնք նպատակամղված են ցիսպլատինի ակտիվացմանը։ Բջջային սպիտակուցների հետ փոխազդեցությունը, հատկապես բարձր շարժունակության խմբի սպիտակուցների տեղամասում, պրոգրեսիվ մեխանիզմ է, թեև այն իր ազդեցության առաջնային մեթոդը չէ, այդուհանդերձ խանգարում է միտոզին։

Ցիսպլատինային կայունություն

Ցիսպլատինային քիմիոթերապիան բազմաթիվ քաղցկեղների բուժման անկյունաքարն է։ Սկզբնական ազդեցությունը բավականին ուժեղ է լինում, սակայն հիվանդների մեծ մասի մոտ հետագայում զարգանում է պլատինային ռեզիստենտության հիվանդություն։ Առաջարկվել են ռեզիստենտության բազմաթիվ մեխանիզմներ, որոնցից են բջջային կլանման փոփոխությունը, դուրսբերման փոփոխությունները, դեղի մեծացած թունավոր ազդեցությունը, ապոպտոզի ընկճումը և ԴՆԹ վերականգնման ուժեղացումը[16]։ Օքսալիպլատինը շատ ակտիվ է սիսպլատինային կայունություն ունեցող քաղցկեղների դեմ, սակայն քիչ ապացույցներ կան նրա կլինիկական արդյունավետության վերաբերյալ[16]։ Պակլիտաքսել դեղամիջոցը կարող է արդյունավետ լինել ցիսպլատինային կայունություն ունեցող քաղցկեղների բուժման համար, սակայն ազդեցության մեխանիզմը անհայտ է[17]։

Տրանսպլատին

Տրանսպլատինը՝ ցիսպլատինի տրանս իզոմերը ունի տրանս-[PtCl2(NH3)2] բանաձևը և չի ցուցաբերում ֆարմակոլոգիական օգտակար ազդեցություն։ Տրանսպլատինի թույլ հակաքաղցկեղային ազդեցության երկու մեխանիզմ է առաջարկվել։ Առաջինը՝ քլորի տրանս դիրքը օժտում է տրանսպլատինը մեծ ռեակտիվականությամբ, որի պատճառով տրանսպլատինը ապաակտիվանում է մինչև ԴՆԹ հասնելը, որտեղ այն պետք է ցուցաբերեր իր ազդեցությունը։ Երկրորդը՝ տրանսպլատինի ստերեո կառուցվածքը թույլ չի տալիս առաջացնել բնորոշ 1,2-ինտրաստրանդ-d(GpG), որը ցիսպլատինի դեպքում շատ է առաջանում[18]։

Մոլեկուլային կառուցվածք

Ցիսպլատինը քիմիական համալիր է՝ cis-[Pt(NH3)2Cl2][19][20]։ Ցիս նախածանցը ցույց է տալիս, որ այս միացությունը ցիս իզոմերն է երկու հայելային իզոմերներից[19][21]։ Այս մոլեկուլի քիմիական անվանումն է ցիս–երկամմիներկքլորպլատին, որտեղ երկու "մ" տառերը ցույց են տալիս ամոնիակի (NH3) լիգանդը, ի տարբերություն ամոնիակի, որի դեպքում օգտագործվում է 1 "մ"[22]։

Պատմություն

Ցիս-[Pt(NH3)2Cl2] միացությունը առաջին անգամ նկարագրվել է Միշել Պեյրոնի կողմից 1845 թվականին և երկար ժամանակ հայտնի է եղել որպես Պեյրոնի աղ[23]։ Կառուցվածքը պարզաբանվել է Ալֆրեդ Վերների կողմից 1893 թվականին[14]։ 1965 թվականին Բարնետ Ռոզենբերգը, Վան Քեմփը և այլք Միչիգանի համալսարանում հայտնաբերեցին, որ պլատինե էլեկտրոդներով էլեկտրոլիզից առաջանում է լուծելի պլատինային համալիր, որը արգելակում է Escherichia coli (E. coli) բակտերիայի կիսումը։ Բակտերիաների աճը շարունակվում էր, իսկ բաժանվումը արգելակված էր, արդյունքում բակտերիաները աճեցին մինչև իրենց չափը 300 անգամ գերազանցող երկարության[24]։ Ութանկյուն Pt(IV) համալիր՝ ցիս-[PtCl4(NH3)2], բայց ոչ տրանս իզոմերը խանգարում են E. coli բակտերիաների աճը։ Pt(II) համալիր ցիս-[PtCl2(NH3)2] ավելի արդյունավետ է աճը ճնշելու տեսանկյունից[25][26]։ Հետագայում հայտնաբերվեց, որ ցիս-[PtCl2(NH3)2] միացությունը ճնշում է սարկոմաների աճը առնետների մոտ[27]։ Այդ հայտնագործության հաստատումը և այլ փորձարկումները սկիզբ դրեցին ցիսպլատինի բժշկական կիրառությանը։ ԱՄՆ դեղերի և սննդի վերահսկողության ծառայությունը 1978 թվականի Դեկտեմբերի 19-ին թույլ տվեց օգտագործել ցիսպլատինը ձվարանի և ամորձիների քաղցկեղի դեմ[14][28][29]։ Անգլիայում և մի քանի այլ եվրոպական երկրներում թույլ տրվեց օգտագործել 1979 թվականից[30]։

Սինթեզ

Ցիսպլատինի սինթեզը սկսվում է կալիումի քառաքլորպլատինատից[31][32]։ Կալիումի յոդիդի մեծ քանակների ներկայությամբ ընթանում է ռեակցիա և առաջանում է քառայոդիդ։ Ամոնիակի հետ ռեակցիան առաջացնում է K2[PtI2(NH3)2] միացությունը, որը անջատվում է դեղին նյութի տեսքով։ Երբ ավելացվում է արծաթի նիտրատ, անլուծելի արծաթի յոդիդը անջատվում է որպես նստվածք, իսկ K2[Pt(OH2)2(NH3)2] միացությունը մնում է լուծույթում։ Կալիումի քլորիդի ավելացումը առաջացնում է վերջնական նյութը, որը նստվածքի ձևով անջատվում է[31][31]։

Տրանսպլատինի սինթեզի համար K2[PtCl4] միացությունը սկզբում վերածվում է Cl2[Pt(NH3)4] միացության՝ ամոնիակի հետ փոխազդելով։ Տրանս տարբերակը ստացվում է հետագայում քլորաջրածնական թթվի հետ փոխազդելով[31]։

Ծանոթագրություններ

  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 «Cisplatin». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  2. ↑ «The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: a review for chemists». Dalton Transactions. 47 (19): 6645–6653. 2018. doi:10.1039/c8dt00838h. PMID 29632935. {{cite journal}}: Cite uses deprecated parameter |authors= (օգնություն)
  3. ↑ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 513. ISBN 9783527607495. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 20-ին.
  4. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. 2015 թ․ ապրիլ. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  5. ↑ «Cisplatin». International Drug Price Indicator Guide. Արխիվացված է օրիգինալից 2018-01-22-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  6. ↑ British national formulary: BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 605. ISBN 9780857111562.
  7. ↑ «Cisplatin». National Cancer Institute. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ հոկտեմբերի 8-ին. Վերցված է 2014 թ․ նոյեմբերի 13-ին.
  8. ↑ Einhorn LH (1990 թ․ նոյեմբերի 1). «Treatment of testicular cancer: a new and improved model». J. Clin. Oncol. 8 (11): 1777–81. doi:10.1200/JCO.1990.8.11.1777. PMID 1700077. Արխիվացված օրիգինալից 2009 թ․ ապրիլի 22-ին.
  9. ↑ Avan, A; Postma, TJ; Ceresa, C; Avan, A; Cavaletti, G; Giovannetti, E; Peters, GJ (2015 թ․ ապրիլ). «Platinum-induced neurotoxicity and preventive strategies: past, present, and future». The Oncologist. 20 (4): 411–32. doi:10.1634/theoncologist.2014-0044. PMC 4391771. PMID 25765877.
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Milosavljevic, N.; Duranton, C.; Djerbi, N.; Puech, P. H.; Gounon, P.; Lagadic-Gossmann, D.; Dimanche-Boitrel, M. T.; Rauch, C.; Tauc, M.; Counillon, L.; Poët, M. (2010). «Nongenomic effects of cisplatin: acute inhibition of mechanosensitive transporters and channels without actin remodeling». Cancer Res. 70 (19): 7514–22. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1253. PMID 20841472. {{cite journal}}: Unknown parameter |laysource= ignored (օգնություն)
  11. ↑ Levi, J. A.; Aroney, R. S.; Dalley, D. N. (1981 թ․ հունիս). «Haemolytic anaemia after cisplatin treatment». Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 282 (6281): 2003–4. doi:10.1136/bmj.282.6281.2003. PMC 1505958. PMID 6788166.
  12. ↑ Wang, Dong; Lippard, Stephen J. (2005). «Cellular processing of platinum anticancer drugs». Nature Reviews Drug Discovery. 4 (4): 307–320. doi:10.1038/nrd1691. ISSN 1474-1776. PMID 15789122.
  13. ↑ Johnstone, Timothy C.; Suntharalingam, Kogularamanan; Lippard, Stephen J. (2016). «The Next Generation of Platinum Drugs: Targeted Pt(II) Agents, Nanoparticle Delivery, and Pt(IV) Prodrugs». Chem. Rev. 116 (5): 3436–3486. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00597. PMC 4792284. PMID 26865551.
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 Trzaska, Stephen (2005 թ․ հունիսի 20). «Cisplatin». Chemical & Engineering News. 83 (25).
  15. ↑ Pruefer, Franz G.; Lizarraga, F.; Maldonado, V.; Melendez-Zajgla, Jorge (2008 թ․ հունիս). «Participation of Omi HtrA2 serine–protease activity in the apoptosis induced by cisplatin on SW480 colon cancer cells». J. Chemother. 20 (3): 348–54. doi:10.1179/joc.2008.20.3.348. PMID 18606591.
  16. ↑ 16,0 16,1 Stordal, B; Davey, M. (2007 թ․ նոյեմբեր). «Understanding cisplatin resistance using cellular models». IUBMB Life. 59 (11): 696–9. doi:10.1080/15216540701636287. PMID 17885832.
  17. ↑ Stordal, B.; Pavlakis, N.; Davey, R. (2007 թ․ դեկտեմբեր). «A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship». Cancer Treat. Rev. 33 (8): 688–703. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. hdl:2123/4068. PMID 17881133.
  18. ↑ Coluccia, Mauro; Natile, Giovanni (2007 թ․ հունվար). «Trans-platinum complexes in cancer therapy». Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 7 (1): 111–123. doi:10.2174/187152007779314080. ISSN 1871-5206. PMID 17266508.
  19. ↑ 19,0 19,1 Miessler, Gary L.; Tarr, Donald A. (1999). Inorganic Chemistry (2nd ed.). Prentice Hall. էջեր 286–8. ISBN 978-0-13-841891-5.
  20. ↑ Housecroft, Catherine E.; Sharpe, Alan G. (2005). Inorganic Chemistry (2nd ed.). Pearson Prentice Hall. էջ 689. ISBN 978-0-130-39913-7.
  21. ↑ Housecroft, Catherine E.; Sharpe, Alan G. (2005). Inorganic Chemistry (2nd ed.). Pearson Prentice Hall. էջ 550. ISBN 978-0-130-39913-7.
  22. ↑ Miessler, Gary L.; Tarr, Donald A. (1999). Inorganic Chemistry (2nd ed.). Prentice Hall. էջ 284. ISBN 978-0-13-841891-5.
  23. ↑ Peyrone, M. (1844). «Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Platinchlorür» [On the action of ammonia on platinum chloride]. Ann. Chem. Pharm. 51 (1): 1–29. doi:10.1002/jlac.18440510102.
  24. ↑ Rosenberg, B.; Vancamp, L.; Krigas, T. (1965). «Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode». Nature. 205 (4972): 698–699. Bibcode:1965Natur.205..698R. doi:10.1038/205698a0. PMID 14287410.
  25. ↑ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Grimley, E. B.; Thomson, A. J. (1967 թ․ մարտ). «The inhibition of growth or cell division in Escherichia coli by different ionic species of platinum(IV) complexes». J. Biol. Chem. 242 (6): 1347–52. PMID 5337590.
  26. ↑ Thomson, A. J. (2007). Christie, D. A.; Tansey, E. M. (eds.). The Discovery, Use and Impact of Platinum Salts as Chemotherapy Agent for Cancer. Vol. 30. էջեր 6–15. ISBN 978-0-85484-112-7. {{cite book}}: |journal= ignored (օգնություն)
  27. ↑ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Trosko, J. E.; Mansour, V. H. (1969 թ․ ապրիլ). «Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents». Nature. 222 (5191): 385–6. Bibcode:1969Natur.222..385R. doi:10.1038/222385a0. PMID 5782119.
  28. ↑ Carpenter, D. P. (2010). Reputation and power: organizational image and pharmaceutical regulation at the FDA. Princeton, NJ: Princeton University Press. ISBN 978-0-691-14180-0.
  29. ↑ «Approval Summary for cisplatin for Metastatic ovarian tumors». FDA Oncology Tools. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 1978 թ․ դեկտեմբերի 19. Արխիվացված է օրիգինալից 2008 թ․ փետրվարի 8-ին. Վերցված է 2009 թ․ հուլիսի 15-ին.
  30. ↑ Wiltshaw, E. (1979). «Cisplatin in the treatment of cancer». Platinum Metals Review. 23 (3): 90–8.
  31. ↑ 31,0 31,1 31,2 31,3 Alderden, Rebecca A.; Hall, Matthew D.; Hambley, Trevor W. (2006). «The Discovery and Development of Cisplatin». J. Chem. Educ. 83 (5): 728. Bibcode:2006JChEd..83..728A. doi:10.1021/ed083p728.
  32. ↑ Dhara, S. C. (1970). «Cisplatin». Indian J. Chem. 8: 123–134.

Արտաքին հղումներ

Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Ցիսպլատին» հոդվածին։
 ⛭ 
  Թեմատիկ կայքեր
Բառարաններ և հանրագիտարաններ
Չափորոշչային վերահսկողություն
Microsoft: 2778239845 · NKC: ph707356

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!