Melissa 2011-ben tűnt fel a mexikói La Academia zenés tehetségkutató műsorban. 2012-ben a mexikói TV Azteca színeiben kezdte színészi karrierjét, a Júdás asszonya és A bosszú angyala című telenovellákban játszott mellékszerepeket. 2014-ben kapta első főszerepét az Elfeledett szerelem című telenovellában, majd 2015-ben a Tanto amor főhősnője volt.
A rövid telenovellás karrierjét követően Barrera visszatért az Egyesült Államokba, ahol 2018-ban a Vida című sorozatban tűnt fel, és huszonkét epizódban játszotta Lyn Hernandez karakterét. 2020-ban megkapta Sam Carpenter szerepét az ötödik Sikoly filmben, amit 2022 januárjában mutattak be az USA-ban. A film meghozta az igazi áttörést Barrera karrierjében. Főszerepet játszott a Végy egy mély lélegzetet című Netflix-sorozatban is, majd a Sikoly VI.-ban is Sam Carpenter szerepében láthattuk. A készülő Sikoly VII.-ben is számoltak vele, azonban 2023 októberében egy nyilatkozata miatt kirúgták a produkcióból. Filmes karrierje ennek ellenére sem tört meg, 2024-ben az Abigail és a Your Monster című horrorfilmekben is főszerepeket kapott.