ClevelandKis-Itália nevű részén született (olaszok lakta, ilyen nevű városrészek máshol is vannak az Egyesült Államokban) eredetileg Enrico Nicola Mancini néven. Édesapja, az olasz Quinto Mancini Abruzzóból vándorolt ki, vasgyári munkásként dolgozott.
Los Angelesben végezte zenei tanulmányait. 1945-től a Glenn Miller & Tex Beneke együttes zongoristája és hangszerelője volt. 1951-től a Universal International filmstúdiók számára dolgozott. Az Álom luxuskivitelben című film zenéjéért és a filmben elhangzó Moon River c. örökzöld slágerért Oscar-díjat kapott.
Henry Mancini szerzeménye a Rózsaszín Párduc c. rajzfilmsorozat és játékfilmek melódiája is. Ő írta a Peter Gunn Theme-t, és számos más filmslágert is.
1971-1977 között 38 Columbo-epizódban hangzott el The Mystery Movie Theme című zeneszáma.