Budapesten született Donhoffer Géza (1864–1941)[5] mérnök, műszaki főtanácsos és Trautmann Matild/Hilda (1874–1957) gyermekeként.[6] 1920-ban a Budapesti II. Kerületi Királyi Katolikus Főgimnáziumban érettségizett, majd a budapesti Pázmány Péter Tudományegyetem (ma: ELTE) Orvostudományi Karán folytatta tanulmányait. Egyetemi évei alatt fél évet a Bécsi Egyetemen töltött. 1926-ban avatták doktorrá, majd a pécsi Erzsébet Tudományegyetem Belklinikáján kezdett el dolgozni. Ebben az évben kezdődött meg a teljes képzés az összes évfolyamra (az orvosi kart 1921-ben költöztették át Pozsonyról Pécsre). 1931–1932-ben állami ösztöndíjjal volt az Aberdeeni Egyetem élettani intézetében vendégkutató. Hazatérése után az egyetem gyógyszertani és kórtani intézetének tanársegédje, majd 1934-ben visszatért a belklinikára, ahol előbb adjunktusként, majd laboratóriumvezetőként tevékenykedett. Emellett 1936-tól az anyagcsere-betegségek, illetve 1939-től a belorvosi diagnosztika tárgyak magántanára volt. 1943-ban az egyetem nyilvános rendkívüli tanárává nevezték ki. 1944-ben a Kórélettani Intézet vezetésével bízták meg. 1946-ban koholt vádak alapján állásvesztésre ítélték, két évvel később helyezték vissza beosztásába. 1950-ben vette át egyetemi tanári és tanszékvezetői kinevezését, amit az Orvostudományi Kar önálló egyetemmé történő kiszervezése után is megtartott. 1961-ben az egyetem általános rektorhelyettesévé, majd három évre rá rektorává választották. Tisztségét 1967-ig viselte. 1974-ben vonult nyugdíjba, átadva az intézet, illetve a tanszék vezetését. Az egyetemen tudományos tanácsadóként tovább dolgozott haláláig. Magyarországon kívül 1964-ben a montréali McGill, illetve a Los Angeles-i Egyetemen volt vendégprofesszor.
1952-ben védte meg akadémiai doktori értekezését. Több alkalommal javasolták Donhoffert a Magyar Tudományos Akadémia (MTA) levelező tagjának, de 1964-ig politikai okokból nem kapta meg. 1973-ban az MTA rendes tagjává választották. 1974-ben az Akadémia Orvosi Tudományok Osztályának elnöke lett, az osztályt 1980-ig vezette, 1983–1985 között pedig elnöke volt a Pécsi Akadémiai Bizottságnak. Emellett a Magyar Élettani Társaság egyik alapítója, majd a társaság elnökeként és vezetőségi tagjaként is tevékenykedett. Közéletileg is aktív volt: 1963-ban a Hazafias NépfrontBaranya megyei listájáról, 1967-ben a Baranya megye 4. számú egyéni választókerület népfrontos jelöltjeként került be az Országgyűlésbe. Mandátumát 1971-ig viselte.