Apai részről német kisiparos, anyai részről bocskoros nemesi családból származott. Anyja korán meghalt. Apja hamarosan csődbe jutott, ezért anyagi gondok miatt nem tanulhatott. A fővárosban alkalmi munkából élt. Önéletrajza szerint volt munkás, inas, pincér, kifutó, csavargó. Nyolc évig hányódott, a Ganz Vagongyárban vasesztergályosok mellett majdnem kitanulta a szakmát, majd visszament Erdélybe és ügyvéd-írnokként dolgozott, Désen.
Az első világháború kitörésekor önkéntesként bevonult,[4] negyven hónapot töltött harctereken. Tüdőbaja miatt leszerelték. A háború után egy ideig Erdélyben maradt, Désen rajziskolába járt, ahol többek között Szopos Sándor festő oktatta, ugyanakkor apja műhelyében arany- és ezüstművességgel foglalkozott. 1921-ben Budapestre költözött és elhelyezkedett a dr. Polgár-féle ezüstárugyárban. Emellett a Kisképző iparművészeti iskolát, majd a Podolini Volkmann Artúr-féle szabadiskolát látogatta. 1923-ban vette feleségül Sugár Stefániát, barátja, Sugár Andor festőművész nővérét. 1924-től sógorával együtt Olaszországban ezüstművesként dolgozott. A híres képtárak tanulmányozása mellett Torinóban a Quadriennalén és Firenzében a nemzetközi rézkarckiállításon is megjelent. A rézkarc technikájára Kron Béla oktatta. 1927-ben tért vissza Magyarországra, és belépett a KÚT (Képzőművészek Új Társasága) tagjai közé. Az illegális kommunista mozgalomban tevékenykedett, 1927–28-ban a Negyedik rend címmel linóleummetszet-sorozatot készített.
1934-ben egy sarló-kalapács motívumot ábrázoló csendélete miatt letartóztatták.
1930-tól időszakonként szanatóriumba kellett vonulnia, a fronton szerzett tüdőbaja gyógykezelésére. Gyógyulást, pihenést keresni utazott többször Désre, Bátorligetre, Hollókőre, e kis falvakban nemcsak a táj bűvölte el, hanem lakóival is kapcsolatot talált. Egyre növekvő érdeklődéssel és megértéssel fordult a paraszti világ felé, képein sorsuk tolmácsolójává lett. 1936-ban tüdőplasztikai műtétet kellett végrehajtani rajta.
1937-től Rákospalotán dolgozott, ettől kezdve bontakozott ki expresszív korszaka.
A Fiumei Úti Sírkert Munkásmozgalmi Panteonjában helyezték örök nyugalomra.
Művészete, művei
Korábban a kubizmus, majd az expresszionizmus kifejezésmódja érezhető művein, Vincent van Gogh drámai festészete erős hatással volt rá. Művészete összekötő volt a Derkovits-féle expresszionizmus és az ún. alföldi iskola expresszív realizmusa között.
A világnézet mint formateremtő erő a képzőművészetben. In: Forrás 1930. 4. szám
A festészeti „izmusok” bírálatához. In: Korunk, Kolozsvár, 1933
A magyar képzőművészet új szakasza. In: Korunk, Kolozsvár, 1933
A képzőművészet és a társadalom változásai. In: Korunk, Kolozsvár, 1933
A művészetről, Budapest, 1959
Emlékezete
Halálának ötödik évfordulójára utolsó lakásának, az Ipar utca 11. számú háznak és az Erzsébet Tüdőszanatóriumnak falán felavatták emléktábláját
Szombathelyen, 1976. július 30-án avatták fel Dési Huber István Emlékmúzeumát
Budapesten, a Ferencvárosban, a József Attila-lakótelepen utcát neveztek el róla, szintén ezen a lakótelepen található a Dési Huber MűvelőDÉSI Ház, illetve a Dési Huber István Általános Iskola
Szépirodalmi alkotás róla: Radnóti Miklós: Nem bírta hát… (vers)