A 17. századi francia Sevigny márki leszármazottja, a connecticuti felső tízezer köreiben nőtt fel. 18 évesen Brooklynba költözött barátjával, Harmony Korine rendezővel. A divat világában próbálkozott, volt öltöztetőnő videóklipeknél és modellkedett. A Cannes-i Nemzetközi Filmfesztiválon bemutatott hiperrealista botrányfilmben, A kölykökben figyeltek fel rá, a HIV-pozitív lány, Jennie szerepében. Barátja, Harmony a forgatókönyv írásában vett részt. Steve Buscemi őt hívta az egy alkoholista férfiról szóló önéletrajzi ihletésű filmjébe (Bárbajnokok, Trees Lounge),Volker Schlöndorff őt kereste meg elsőként, hogy játssza el a Palmettóban az elkényeztetett bajkeverő lányt, aki vastag váltságdíj reményében megszervezi saját elrablását. Szerepelt a botránykönyvből készült Amerikai pszichóban, leszbikus lányt játszott a Ha a falak beszélni tudnának című tévéfilm második részében, „lolitáskodott” A diszkó végnapjaiban, valamint a megtörtént eseten alapuló A fiúk nem sírnakban nyújtott alakításáért is számos díjat kapott. Barátja, Korine rendezte őt a Gummóban, amely olyan tizenévesekről szól, akiknek legkedvesebb időtöltése a macskák kínzása. A filmet heves tiltakozással fogadták az amerikai kritikusok, de Európában több díjat is nyert, és többen az új Rocky Horror Picture Show-ként emlegették. Sevignyt magát olyan szabálytalan szépségű, cseppet sem sztáros megjelenésű színésznőkhöz hasonlítják, mint Sissy Spacek vagy Shelley Duvall.[forrás?] Szabadidejében ruhákat tervez. Testvére, Paul, New York egyik legünnepeltebb DJ-je.[forrás?] Szűzies és prűd – így jellemezte megjelenését egy divatlap.[forrás?]
2000-ben a #84 lett a Maxim magazin a világ 100 legszexisebb nője listán.[1]