Benzodiazepinek

A benzodiazepinek a pszichoaktív gyógyszerek osztályába tartozó olyan vegyületek, amelyek alapvető jellemzője, hogy kémiai szerkezetükben egy benzolgyűrű és egy diazepingyűrű egyesül. Főként nyugtatóként és altatóként közismertek, ugyanakkor a gyógyászatban epilepsziás görcsök gátlására is használják továbbá a kábítószerpiacon is jelen vannak. A benzodiazepinek kedvelt kábítószerek, melyeket jellemzően nem önmagukban, hanem gyakran valamely más pszichoaktív anyaggal például alkohollal kombinálva használnak. A gyógyászatban szedatív (nyugtató), hipnotikus (altató), szorongásoldó (anxiolitikus), görcsoldó (antikonvulzív), izomlazító (izomrelaxáns) és amnéziát (emlékezet-kiesést) okozó tulajdonságaik miatt használják. Ezek a tulajdonságok teszik lehetővé a benzodiazepinek használatát a szorongás, álmatlanság, nyugtalanság, izomgörcsök, alkoholelvonási tünetek kezelésében, valamint műtéti és fogászati beavatkozások előtt. A hetvenes években a benzodiazepinek voltak a leggyakrabban felírt gyógyszerek világszerte.[1] Ugyan a benzodiazepinek általában biztonságosnak és hatásosnak tartott szerek közé tartoznak a rövidtávú alkalmazás esetén, habár a kognitív képességekre gyakorolt mellékhatások és a paradox hatások, például az agresszív viselkedés időnként előfordul használatukkor, illetve a betegek egy kisebb csoportjánál az agitáció fokozódását és a pánikbetegség tüneteinek romlását is megfigyelték.[2] A benzodiazepinek alkalmazását továbbá összefüggésbe hozzák az öngyilkosság kockázatának növekedésével is.[3] A leginkább közismert benzodiazepin típusú gyógyszerkészítmények közé tartozik többek között a Seduxen, a Rivotril és a Xanax.

Története

Az első benzodiazepin a klórdiazepoxid (Librium) volt, melyet Leo Sternbach fedezett fel. 1960-ban kezdték bevezetni a piacra, és gyorsan követte a diazepám (Valium, Seduxen). Terápiás tulajdonsága, hogy fokozza a GABA neurotranszmitter hatását a GABAA receptorokon, ami depresszív vagy nyugtató hatású a központi idegrendszerre. A korábban használt barbiturátok helyett manapság a benzodiazepinek a leggyakrabban felírt nyugtató-altatók (szedato-hipnotikumok). Ugyanakkor a benzodiazepinek használatát újabban kezdik felváltani a nem-benzodiazepin gyógyszerek (zolpidem, zopiklon), különösen az álmatlanság kezelésére.

Orvosi felhasználása

A gyógyászatban leggyakrabban a nyugtató, az altató, a szorongásoldó, a görcsoldó, az izomlazító hatása miatt használják. Ezek a tulajdonságok teszik lehetővé a benzodiazepinek használatát a szorongás, álmatlanság, nyugtalanság, izomgörcsök, alkoholelvonási tünetek kezelésében, enyhítésében valamint műtéti beavatkozások előtt. De olyan vizsgálatok során is hasznosnak bizonyul az alkalmazása mint a béltükrözés, amely során fontos, hogy a vizsgálat ideje alatt a páciens ellazult állapotban legyen, és nyugodt maradjon. Általában szájon át alkalmazzák, de intravénásan is alkalmazhatóak.

Pánikbetegség

A hatásossága, a jól tolerálhatósága, és a nyugtató hatása miatt a benzodiazepineket gyakran használják a pánikbetegségek kezelésére,[4] habár a hosszú távú hatásosságuk tekintetében nincs egyetértés szakmai körökben. A szakértők egy bizonyos köre ugyanis azon a véleményen van, hogy a benzodiazepinek hosszútávon nem hatásosak a pánikbetegség kezelésében.[5] Ennek ellenére a a benzodiazepineket jellemzően hosszú távon alkalmazzák pánikbetegség és egyéb szorongásos zavarok esetében, habár a szakmai ajánlások szerint első körben választandó kezelésnek bizonyos antidepresszánsok és a pszichoterápia ajánlott, második vagy harmadik vonalban illetve hosszútávú kezelésre pedig az antikonvulzáns szerek valamint a pregabalin választandó.[6] A szakmai irányelvek szerint az elsőként választandó terápiák között olyan pszichoterápiák szerepelnek mint például a kognitív viselkedésterápia. Továbbá a kutatók azt találták, hogy a benzodiazepinek alkalmazása pszichoterápia során csökkenti a pszichoterápiás kezelés hatásosságát.[5]

Generalizált szorongás

Habár a benzodiazepinek rendkívül nagy mértékben hatásosak a generalizált szorongásos zavarok rövidtávú kezelésében de hosszútávon nem bizonyosodott be, hogy képesek volnának tartós javulást előidézni a generalizált szorongásos zavarok esetében.[7] Az Amerikai Nemzeti Egészségügyi intézet (NICE), szakmai irányelvei és javaslatai szerint a benzodiazepinek a generalizált szorongásos zavarok kezelésekor abban az esetben javasoltak, ha szükség esetén, gyors beavatkozásra van szükség. Habár, használatukat nem javasolják hosszabb ideig mint 2-4 hét. Az egyetlen gyógyszercsoport melyet a NICE hosszabb távú alkalmazásként javasol a generalizált szorongásos zavarok esetében azok az antidepresszánsok.[8]

Ehhez hasonló a Kanadai Pszichiátriai Társaság (Canadian Psychiatric Association) a benzodiazepinekkel kapcsolatos szakmai ajánlása is. Az olyan szerek mint az alprazolám, bromazepám, lorazepám, vagy a diazepám csak második vonalon ajánlhatóak abban az esetben ha az antidepresszáns-kezelés nem volt hatásos. Illetve súlyos szorongás és agitáltság esetben rövid ideig.[9]

Alvászavar

Ugyan a benzodiazepinek hatásosak lehetnek az álmatlanság rövid távú kezelésében, 2-4 hétnél tovább nem javasolt a használatuk, a függőség kialakulásának veszélye miatt. A Brit Gyógyszerbiztonsági Bizottság ajánlása szerint, amennyiben a benzodiazepinek hosszú távú alkalmazása esetén az álmatlanság tünetei romlanak, akkor az időszakosan kezelést ajánlott alkalmazni.[10][11] A benzodiazepinek alapvetően nem a leghatásosabb altatók ugyanis alapvetően ronthatják az alvásminőséget, az által, hogy növelik a felszínes alvásban eltöltött idő mennyiségét és csökkentik a mély-alvás idejét. A legtöbb altatóra így a benzodiazepinekre is jellemző, hogy tolerancia (hozzászokás) alakul ki velük szemben, tehát egy idő után csak akkor hatnak ha növelik az alkalmazott dózist, illetve az elvonásuk ideje alatt elvonási tünetek – jellemzően hosszabb időn át tartó – szorongással és agitációval járó álmatlanságot okoznak.[12] Az álmatlanság kezelésére engedélyezett benzodiazepin típusú gyógyszerek listája országonként meglehetősen hasonló, viszont az, hogy melyeket ajánlják elsőként választandó szerként az országonként változó.[11]

Görcsgátlás

A hosszan tartó görcsrohamokkal járó epilepsziás állapotok olyan orvosi vészhelyzet jelentenek, amely általában hatékonyan kezelhető gyorsan ható benzodiazepinek alkalmazásával, amelyek meglehetősen hatásos görcsoldók. Kórházi környezetben az intravénásan beadott klonazepám, lorazepám, valamint a diazepám az ajánlások szerinti elsőként választandó szerek. Nyilvános helyen az intravénás alkalmazás nem bizonyult könnyen kivitelezhetőnek, így az anális diazepam vagy a nyelv alatt felszívódó midazolám használandó, mely utóbbi alkalmazása bizonyult a tapasztalatok szerint a betegek számára a leg könnyebbnek, és a szociális környezet számára pedig a legelfogadhatóbbnak.[13][14]

Alkoholelvonás

Az alkoholelvonás kezelésében a klórdiazepoxid a leggyakrabban használt benzodiazepin típusú szer,[15] de e mellett a diazepám is egy olyan szer mely alternatívát jelenthet. Mindkettőt olyan személyek kezelésére használják akik megfelelőképpen motiváltak az alkoholról való leszokásban. Az ő esetükben rövid ideig alkalmazzák, hogy elkerüljék a gyógyszerrel szemben kialakuló toleranciát, és a gyógyszerhez való hozzászokást.[16]

Mellékhatások, hozzászokás és elvonás

A benzodiazepinek általában biztonságos és hatékony gyógyszerek rövid távú alkalmazás során, bár kognitív károsodások vagy paradox hatások, mint például a fokozott agresszió vagy gátlástalan viselkedés, időnként előfordulnak.

Szellemi leépülés

Az idős emberek fokozottan veszélyeztetettek a benzodiazepinek káros hatásaitól. Egy 2014-ben megjelent tanulmány szerint a három hónapnál hosszabb ideig tartó benzodiazepin használat 51%-kal növeli az Alzheimer-kór kialakulásának valószínűségét.[17] Bár ezt a kutatási eredményt nagyobb sajtóvisszhang kísérte, nem ez volt az első kutatás, mely a hosszútávú benzodiazepin használat káros hatásaival foglalkozott. Például francia kutatók 2012-ben jelentősnek találták a leépülés kockázatát a hosszútávú benzodiazepin szedés esetén. [18][19]

Függőség és elvonás

Használatuk hosszabb távon nem javasolt, mivel kiválthatnak toleranciát, fizikai függőséget, addikciót és a benzodiazepin megvonási tüneteket a szerek elhagyásakor. A benzodiazepinekkel gyakran előfordul súlyos, gyógyszerrel való visszaélés. A benzodiazepinek hosszú távú használatának további hátrányai közé tartozik, hogy alvási problémákat okozhatnak vagy azokat súlyosbíthatják. depresszió, szorongás és pánikroham, valamint agorafóbia alakulhat ki.

Benzodiazepin elvonási szindróma

Súlyos tünetek leginkább a nagy dózisú benzodiazepin-kúra esetében a gyógyszerelhagyást követően jelentkeznek, vagy akkor, ha hirtelen, fokozatos csökkentés nélkül történik az elhagyás. Hirtelen gyógyszerelhagyás veszélyes lehet, ezért az elhagyás előtt a fokozatos csökkentés javasolt. Az ajánlott csökkentési mérték szerint a csökkentés nem haladhatja meg az átlagos havi 10%-os csökkentés mértékét, így a szer 10 hónap alatt teljesen elhagyható.[20] Ugyanakkor kialakult benzodiazepin-függőség esetén enyhébb mértékben a fokozatos csökkentett dózisú gyógyszerelhagyáskor is megjelennek az elvonási tünetek.

A benzodiazepin leggyakoribb elvonási tünetei:[21]

  • álmatlanság
  • félelmek, szorongás
  • emésztési problémák
  • depresszió
  • remegés
  • károsodás az emlékezőképességben[22]
  • koncentrálóképesség romlása[22]
  • nyugtalanság
  • izomgörcsök

A kevésbé gyakori elvonási tünetek közé tartozik:[23]

Túladagolás, mérgezés, halálozás

A benzodiazepinek terhesség alatti biztonságosságának tekintetében ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre. Ezen gyógyszerek teratogenitása nem nagy, azonban nem bizonyított, hogy okozhatnak-e jelentős fejlődési rendellenességet, torzulást az újszülöttekben. A benzodiazepinek szedhetők terhesség alatt, azonban ez az újszülöttben megvonási tüneteket okozhat.

A különféle Benzodiazepinek használatánál gyakran előfordul túladagolás, de az általános vélekedés szerint túladagolásuk esetén (önmagukban) kevésbé mérgezők mint az 1950-es évekig használt barbiturátok. Amennyiben a benzodiazepinekkel együtt egyéb központi idegrendszeri depresszánsokat, például alkoholt vagy opiátokat használ valaki, az idegrendszert működését befolyásoló hatások összeadódva idegrendszert bénító hatást, légzésleállást, majd halált okozhatnak. Ez különösen problematikus az egyéb depresszáns hatású drogokat, pl. a heroint használók körében. Ezért a halálozási ráta sokszorosa a normál lakosság halálozási arányának azok esetében, akik úgy használnak benzodiazepineket, hogy alkoholfüggőséggel is küzdenek.[24] A benzodieazepin típusú gyógyszerek szedése különösen a középkorúaknál jár emelkedett halálozási kockázattal.[25]

Kémiája, hatásmechanizmusa

A benzodiazepinek kémiai struktúrájukat tekintve egymáshoz hasonló anyagok, amelyek, hatásukat emberekben elsősorban a neurotranszmitter receptorokra gyakorolt hatásuk által fejtik ki. Melyet főként a GABAA receptorok működésének alloszterikus módosítása idéz elő, ami növeli ezen gátló csatornák teljes vezetőképességét.[26]

A benzodiazepinek alapszerkezete

Hatás-időtartam szerinti megkülönböztetés

A benzodiazepineknek változatos az eliminációs felezési ideje, ez alapján rövid, közepes és hosszú hatástartamúakat különböztetünk meg. A rövid és közepes hatástartamú benzodiazepineket részesítik előnyben az álmatlanság kezelésére. A hosszabb hatástartamú benzodiazepinek a szorongás kezelésére használatosak.

Néhány benzodiazepin típusú gyógyszer hatóanyag

Társadalmi és kulturális vonatkozások

Jogi státusza

A benzodiazepinek a világ legtöbb országában a gyógyhatással rendelkező de veszélyei miatt bizonyos korlátozások mellett használható szerek közé tartoznak. (Ez az úgynevezett Schedule IV. kategória.) A törvényi szabályozás ugyanakkor bizonyos országokban és bizonyos szerek esetén szigorúbb. Például Kelet és Délkelet-Ázsiában a temazepám és a nimetazepám alkalmazására szigorúbb korlátozás vonatkozik. Néhány országban pedig főként a triazolám, a flunitrazepám, a flutoprazepám és a midazolám azok a szerek, amelyek csak szigorúbb szabályozás és ellenőrzés mellett alkalmazhatóak. Bizonyos országokban a benzodiazepineket a szigorúbb, Schedule III-as kategóriába sorolják.

Ugyan alkalmazása világszerte széles körben elterjedt a benzodiazepinek gyógyhatását nem minden országban fogadják el. Például Hongkong-ban, ahol az ottani törvényi szabályozás szerint az összes benzodiazepin készítmény a veszélyes drogok (Schedule 1.) kategóriájába sorolják, amely kategóriába olyan tiltott szerek szerepelnek amelyek semmilyen gyógyhatással sem rendelkeznek.[27] Igaz, hogy e szigorú szabályozást megelőzően kezdetben csak a brotizolámot, a flunitrazepámot és a triazolámot sorolták a hatástalan és kizárólag káros és veszélyes kábítószerek (Schedule 1.) kategóriájába.[28]

Rekreációs használata

A benzodiazepinek rekreációs célú használata a „többszeres” (több szert egyszerre használó) kábítószer-fogyasztók körében kedvelt. A statisztikák szerint a különféle pszichoaktív anyagokat kombináló kábítószerhasználók között a benzodiazepineket is használó többszer-fogyasztók körében gyakoribb a halálozás ami fokozott mértékben jellemző akkor ha a benzodiazepin használat erős alkoholfogyasztással párosul.[29] A benzodiazepinekkel szembeni függőség és tolerancia, gyakran az adagok folyamatos emelése mellett gyorsan kialakulhat a kábítószerrel visszaélők körében. Az elvonási szindróma akár három hét folyamatos használat utáni megvonás esetén is kialakulhat. A hosszú távú használat fizikai és pszichológiai függőséget egyaránt okozhat továbbá súlyos elvonási tüneteket, többek között depressziót, (gyakran a pánikrohamig fokozódó) szorongást és agorafóbiát.[30]

A benzodiazepineket kábítószerként (különösen a temazepamot) néha intravénásan is használják, ami a nem biztonságos illetve nem steril használat miatt különféle fertőzésekhez, betegségekhez vezethet beleértve a tályogok, thrombophlebitis, az artériás szúrás, a mélyvénás trombózis és gangréna kialakulását. Egyéb intravénásan használt drogokhoz hasonlóan a közösen használt fecskendők és tűk megosztása a hepatitis, a HIV és más betegségek átvitelének esélyét is megnöveli. De a benzodiazepineket nem csak szájon át vagy intravénásan alkalmazzák a kábítószerélvezők de néha orron keresztül történő felszippantással juttatják be a szervezetükbe, ami további egészségügyi következményekkel jár. A benzodiazepin-függőség megállapítása esetén az orvos rendszerint egyenértékű diazepam adag szedésére állítja be a beteget, mielőtt elkezdené a fokozatos csökkentéssel járó elvonási kúrát.[31]

Állatorvosi használata

A benzodiazepineket az állatgyógyászati gyakorlatban számos állapot és rendellenesség kezelésére használják; főként a görcs, illetve az epilepsziás görcs kezelésére.[32][33][34] Kistestű és nagy testű állatok esetében egyaránt széleskörű a használata. Többek között lovak, sertések, szarvasmarhák az egzotikus és vadon élő állatok esetében a nyugtató és szedáló (kábító) hatása miatt műtét előtti bevezető gyógyszerkezelés keretében, illetve az érzéstelenítés kiegészítéseként.[35]

Jegyzetek

  1. ↑ Heather Ashton: A benzodiazepin-függőség diagnózisa és megbirkózás e függőséggel Fordította: Csontos Erika, tenyek-tevhitek.hu
  2. ↑ (2008. szeptember 1.) „Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review” (francia nyelven). L'Encéphale 34 (4), 330–6. o. DOI:10.1016/j.encep.2007.05.005. PMID 18922233. 
  3. ↑ (2017. március 1.) „Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature”. The Primary Care Companion for CNS Disorders 19 (2). DOI:10.4088/PCC.16r02037. PMID 28257172. 
  4. ↑ (2005) „Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents”. The Journal of Clinical Psychiatry 66 (Suppl 2), 21–7. o. PMID 15762816. „The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability.” 
  5. ↑ a b Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder. National Collaborating Centre for Primary Care, 2004. [2009. február 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2009. június 16.)
  6. ↑ (2009. január 1.) „Current use of benzodiazepines in anxiety disorders”. Current Opinion in Psychiatry 22 (1), 90–5. o. DOI:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID 19122540. 
  7. ↑ (2007. szeptember 1.) „Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials”. Journal of Psychopharmacology 21 (7), 774–82. o. DOI:10.1177/0269881107077355. PMID 17881433. 
  8. ↑ Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care pp. 23–25. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007. [2012. május 14-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2009. augusztus 8.)
  9. ↑ Canadian Psychiatric Association (2006. július 1.). „Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders”. The Canadian Journal of Psychiatry 51 (8 Suppl 2), 9S–91S. o. [2010. július 14-i dátummal az eredetiből archiválva]. PMID 16933543. (Hozzáférés: 2019. június 2.) 
  10. ↑ Committee on safety of medicines. (mhra.gov.uk)
  11. ↑ a b (2007. augusztus 1.) „Treatment options for insomnia”. American Family Physician 76 (4), 517–26. o. PMID 17853625. 
  12. ↑ Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research. Springer Publishing Company, 128–30. o. (2009. december 13.). ISBN 978-0-8261-1094-7 
  13. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Diagnosis and management of epilepsy in adults pp. 17–9, 2005. [2009. január 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2009. június 5.)
  14. ↑ Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care [archivált változat]. London: Royal College of General Practitioners, 61, 64–65. o. (2004. október 1.). Hozzáférés ideje: 2009. június 2. [archiválás ideje: 2009. május 20.] 
  15. ↑ (1997. augusztus 1.) „ABC of mental health. Addiction and dependence--II: Alcohol”. BMJ 315 (7104), 358–60. o. DOI:10.1136/bmj.315.7104.358. PMID 9270461. PMC 2127236. 
  16. ↑ Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing (2009). ISBN 978-0-85369-845-6 
  17. ↑ Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5205 (Published 09 September 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g5205
  18. ↑ de Gage, S. B., Bégaud, B., Bazin, F., Verdoux, H., Dartigues, J. F., Pérès, K., & Pariente, A. (2012). „Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study” (angol nyelven). BMJ 345. DOI:10.1136/bmj.e6231. 
  19. ↑ Gyógyszerek okozhatják az Alzheimer-kórt? Csak óvatosan a nyugtatókkal 2014.09.12.
  20. ↑ How to taper off high potency and or short acting benzodiazepines. [2015. február 28-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2017. május 20.)
  21. ↑ Chouinard G (2004). „Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound”. The Journal of clinical psychiatry 65 (Suppl 5), 7–12. o. PMID 15078112. 
  22. ↑ a b Heather Ashton (2005. május). „The diagnosis and management of benzodiazepine dependence”. Current Opinion in Psychiatry 18 (3), 249–255. o. DOI:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148. (Hozzáférés: 2017. május 20.) 
  23. ↑ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P. The misuse of alcohol and drugs, Shorter Oxford Textbook of Psychiatry, 5th ed., Oxford University Press, 461–462. o. (2006). ISBN 0-19-856667-0 
  24. ↑ Piesiur‐Strehlow, B., U. Strehlow, and W. Poser. "Mortality of patients dependent on benzodiazepines." Acta psychiatrica scandinavica 73.3 (1986): 330-335.
  25. ↑ Charlson, Fiona, et al. "A systematic review of research examining benzodiazepine‐related mortality." Pharmacoepidemiology and drug safety 18.2 (2009): 93-103.
  26. ↑ GABA and glycine, Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects, 7th, Elsevier, 291–302. o. (2006). ISBN 978-0-12-088397-4 
  27. ↑ Hong Kong Government: DANGEROUS DRUGS ORDINANCE – SCHEDULE 1. Hong Kong Ordinances . hklii.org. [2011. szeptember 27-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2019. június 9.)
  28. ↑ (1995) „Use and abuse of benzodiazepines in Hong Kong 1990-1993--the impact of regulatory changes”. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 33 (6), 597–602. o. DOI:10.3109/15563659509010615. PMID 8523479. 
  29. ↑ (2009) „A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality”. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 18 (2), 93–103. o. DOI:10.1002/pds.1694. PMID 19125401. 
  30. ↑ Depressants, Oxford Handbook of Psychiatry, 1st, Oxford University Press, 540. o. (2005). ISBN 978-0-19-852783-1 
  31. ↑ (1997) „ABC of mental health. Addiction and dependence – I: Illicit drugs”. BMJ 315 (7103), 297–300. o. DOI:10.1136/bmj.315.7103.297. PMID 9274553. PMC 2127199. 
  32. ↑ The Merck Veterinary Manual, 9th, Wiley (2005). ISBN 978-0-911910-50-6 
  33. ↑ Frey HH (1989). „Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy”. Problems in Veterinary Medicine 1 (4), 558–577. o. PMID 2520134. 
  34. ↑ Podell M (1996). „Seizures in dogs”. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 26 (4), 779–809. o. DOI:10.1016/S0195-5616(96)50105-1. PMID 8813750. 
  35. ↑ Gross ME.szerk.: Adams RH: Tranquilizers, α2-adrenergic agonists, and related agents, Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8th, Iowa State University Press, 325–333. o. (2001). ISBN 978-0-8138-1743-9 

Fordítás

  • Ez a szócikk részben vagy egészben a Benzodiazepine című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források

További információk

Kapcsolódó szócikkek

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!