קסטלנואובו-טדסקו נולד בפירנצה, נצר למשפחת בנקאים שחיו בעיר זו עוד מגירוש יהודי ספרד ב-1492. הוא נחשף לעולם המוזיקה לראשונה בגיל שש, כאשר אמו לימדה אותו פסנתר. כבר בגיל תשע הוא הלחין את יצירתו הראשונה.
בגיל 19, לאחר שסיים לימודיו באוניברסיטה במגמת פסנתר, החל ללמוד קומפוזיציה אצל המלחין האיטלקי הנודע אילדברנדו פיצטי, והשלים דיפלומה בתחום בשנת 1918, בגיל 23.
בשנת 1926 הועלתה לבמות האופרה הראשונה שלו, "לה מנדרגורה", המבוססת על מחזה של ניקולו מקיאוולי, הייתה זו הראשונה מרבות יצירותיו שלוקחות השראה מהספרות.
קסטלנואובו-טדסקו הושפע רבות ממורשתו היהודית, זאת ניתן לזהות למשל בקונצ'רטו לכינור מספר 2 שלו (1931), אשר אותו כתב לבקשת הכנר יאשה חפץ.
בשנת 1932, פגש לראשונה בגיטריסט אנדרס סגוביה. בעקבות המפגש, הוא כתב את קונצ'רטו לגיטרה מספר 1. יצירה זו הייתה מהראשונות מתוך מאה יצירות שכתב לגיטרה, דבר אשר הקנה לו מוניטין של אחד מהמלחינים לגיטרה החשובים ביותר במאה העשרים.
בעקבות התחזקות חוקי הפאשיזם באיטליה לקראת סוף שנות השלושים, ובפרט קבלת חוקי הגזע ואיסור השמעת יצירותיו ברדיו ובציבור, החליט קסטלנואובו-טדסקו לעזוב את איטליה.
ב-1939 הפליג לארצות הברית, בה חי עד סוף ימיו.
בארצות הברית השתקע בהוליווד, שם כתב מוזיקה ליותר ממאתיים סרטים הוליוודיים. הוא הכחיש שהדבר השפיע על יצירותיו האחרות, אך האמין שזוהי סוג של אמנות אמריקאית, בדומה לאופרות אירופאיות. כמו כן, בארצו החדשה המשיך לעבוד על אופרות, ויצירות המבוססות על שירה אמריקאית, פולחנים יהודיים והתנ"ך.
.svg){kind=logo}
