נולד ב-1729 לרפאל לוצאטו, שהיה גם הוא רופא, בן למשפחת לוצאטו הידועה, בכפר סאן-דניאל (San Daniele) במחוז פריולי-ונציה ג'וליה (Friuli) שליד גוריציה. ב-1742 החל ללמוד רפואה באוניברסיטת פדובה והוסמך כרופא ב-1751. באוניברסיטה עסק גם בשירה העברית והאיטלקית, וחי חיי סטודנט איטלקי מודרני, כולל קשרים עם נשים, שתיית יין והשתתפות בערבי זמרה ומשחק. לאחר תום לימודיו היה רופא בפדובה ואחר כך בקהילות היהודיות בערים ליבורנו, גוריציה, טריאסטה ואחרות. בערים אלה חיבר את שיריו ובהם גם "שירים לעת מצוא" לכבוד אירועים בחייהם של נכבדי הקהילה המקומיים.
ב-1763 עבר ללונדון, שם שימש במשך כשלושים שנה רופא בית החולים של הקהילה הפורטוגזית. ב-1768 הוציא בלונדון את ספר השירים "אלה בני הנעורים", שבו אסף את השירים שכתב באיטליה. לפי העדויות גם בלונדון לא הקפיד על שמירת מצוות מדוקדקת. הוא כתב שירים בכל הזדמנות, לרבות על צדם השני של מרשמים שנתן, אולם רוב השירים שכתב בלונדון לא התפרסמו. ב-1792 החליט לחזור לאיטליה, ובשל מחלתו נסע לשם דרך לוזאן שבשווייץ, שם קיווה להיוועץ ברופא אנדרה טיסו. אולם מחלתו התגברה והוא מת בלוזאן באותה שנה.
מקצת משיריו נתפרסמו בעיתון המשכילים "המאסף", ויצחק סטנוב הוציא לאור את רוב שירי "אלה בני הנעורים" במהדורה חדשה בשם "קול שחל" (ברלין תק"ן; בשער מופיע מקום הדפוס "איזמיר"). סטנוב כמנהגו הרשה לעצמו לשנות ולהשמיט חלק ממילות השירים, ועל כך יצא מאיר הלוי לטריס בביקורת נוקבת והוציא בעצמו מהדורה חדשה של "אלה בני הנעורים". "אלה בני הנעורים" יצא במהדורות נוספות במשך השנים, אחת מהן עם מבוא מאת יעקב פיכמן (תל אביב תש"ב); לאחרונה במהדורת צילום בתשנ"ד (1994).
שירתו
שיר עברי-איטלקי של אפרים לוצאטו
לצד השירים שכתב לוצאטו לכבוד אירועים כגון חתונות ולידות בבתי עשירי יהודי איטליה כתב גם שירי אהבה ושירים לאומיים. שיריו מתאפיינים בהומור דק ובאירוניה, בהשפעת משוררי איטליה פטרארקה ומטאסטאזיו, ואולם מאחורי האירוניה מסתתרים רגש והסתכלות בוחנת. הוא אף תרגם את אחד משירי הטבע של מטאסטסיו. מפורסמים גם השירים הדו-לשוניים שלו, שאותם ניתן לקרוא גם בעברית וגם באיטלקית.
שירי האהבה שלו מושפעים מהשירה הארוטית האיטלקית והוא אינו חושש גם להתייחס לאלים היוונים והרומאיים כקופידון, אפולו וונוס (כשהודיעו עורכי "המאסף", בהשפעת רנ"ה וייזל, שבכתב העת שלהם לא יתפרסמו "שירי עגבים" ולא שירים המזכירים את אלילי יוון ורומי התכוונו כנראה לשירי אפרים לוצאטו). שירי אהבה בסגנון כזה היו נדירים עד ימיו בשירה העברית, למעט שירי עמנואל הרומי, ומבחינה זו הוא מבשר את שירת האהבה של מיכ"ל, יל"ג וטשרניחובסקי כמאה שנה אחריו.
לצד שירי האהבה כתב גם שירים על עם ישראל ועל הגלות ושירי געגועים לארץ ישראל, ואפילו על לימוד התורה. ההיסטוריון וחוקר הספרות יוסף קלוזנר כותב על שירתו:
"משורר קל-חיים ורך-רגש, עומד על מרום ההשכלה האסתטית של זמנו וארצו, אוהב חיים, אוהב אהבה וטבע, אבל גם חושב מחשבות, עושה את חשבון-נפשו וגם מֵצר בצרת עמו הגולֶה וארצו החרֵבה. וקובץ שיריו הקטן הוא לנו אות ומופת, שעוד בתחילת ימיה של הספרות העברית החדשה התייצבה על הדרך הנכונה - לאחד את יפיפותם של עמי-אירופה עם צער האומה והערצת קדושיה הלאומיים. אלא שלא הוכשר הדור, ומשורר נפלא כאפרים לוצאטו השפיע אך מעט ונשתכח עד מהרה".
