נולד בשם מקוֹלִי קרסון קאלקין בספרד, בנם של השחקן כריסטופר "קיט" קאלקין ושל פטריסיה ברנטאפ; דודתו היא השחקניתבוני בדליה. למקולי שישה אחים ואחיות: כריסטיאן, קיראן, רורי, שיין, דקוטה וקווין קאלקין. בראשית חייו התגוררה המשפחה בדירה קטנה; אימו עבדה כמרכזנית ואילו אביו עבד בכנסייה הקתולית המקומית. קאלקין גדל כקתולי ואף חונך בבתי ספר קתוליים, אך לאחר זמן עזבו הוריו את הדת והוציאו אותו מבית הספר הקתולי. כשהיה קאלקין בן 15, הוריו נפרדו ונאבקו על המשמורת שלו. אביו היה האמרגן שלו. ב-2008 נהרגה אחותו הגדולה דקוטה בתאונה.
קריירה מוקדמת
קאלקין התחיל את קריירת המשחק שלו בגיל 4 כשהשתתף בהצגות; הוא המשיך להופיע בהצגות, בתוכניות טלוויזיה ובסרטי קולנוע לאורך שנות ה-80. ב-1988 הוא הופיע לראשונה בקולנוע בסרט "Rocket Gibraltar". לאחר מכן, הוא הופיע בסרטים: "הדוד באק" ו"חיים בצל הסיוט".
הוא התפרסם בזכות תפקידו הראשי כקווין מקאליסטר בשובר הקופות "שכחו אותי בבית" (1990). הוא גילם את הדמות של קווין גם בסרט ההמשך שיצא שנתיים לאחר מכן "שכחו אותי בבית 2", שזכה גם הוא להצלחה. הסרט "שכחו אותי בבית" הפך לסמל נפילת מסך הברזל בפולין, והוא משודר שם בכל חג מולד.
המשך הקריירה בשנות ה-90
קאלקין התיידד עם הזמר מייקל ג'קסון, והוא הופיע בקליפ שלו "Black or White". כמו כן כיכב קאלקין בתוכנית מצוירת שנקראה "Wish Kid" (בעברית: "כפפת המשאלות").
לאחר מספר שנים של הפסקה, חזר קאלקין לשחק בשנת 2000 במחזה "מאדאם מלוויל". ב-2003, הייתה לו הופעת אורח בסדרה "ויל וגרייס". באותה שנה חזר לשחק בקולנוע (לאחר שלא הופיע 9 שנים) בתפקיד ראשי בסרט "מפלצת מסיבות" על חייו של ג'יימס סט. ג'יימס. ב-2004 הופיע בסרט "גאולה!", שם גילם את רולנד, נער נכה שתלוי באחותו הילרי פיי (מנדי מור) עד שהפך לתלוי בחברתו קסנדרה.
ב-2006 פרסם קאלקין רומןאוטוביוגרפי בשם "Junior".
ב-2007 שיחק בסרט העצמאי "Sex and Breakfast".
חייו האישיים
קאלקין נישא ב-1998 לשחקנית רייצ'ל מיינר כאשר שניהם היו בני 18. לאחר שנתיים הם נפרדו, וב-2002 הם התגרשו. במאי 2002 החל לנהל מערכת יחסים עם השחקנית מילה קוניס. ב-3 בינואר2011 קוניס אישרה כי הם נפרדו לאחר כשמונה שנות זוגיות.
החל מ-2013 מתגורר בפריז. החל מאוקטובר 2017, קאלקין נמצא במערכת יחסים עם ברנדה סונג, אותה הכיר על סט צילומי סרט חדש בכיכובם. באפריל 2021 נולד לזוג בן,[1] ובינואר 2022 הם התארסו.[2]
בדצמבר2018, קאלקין הכריז שישנה את שמו באופן חוקי ל"מקולי מקולי קאלקין קאלקין" לאחר שערך הצבעה דרך אתרו לבחירת שם אמצעי חדש, בו ניצח השם "מקולי קאלקין" כנגד ארבעה מתמודדים אחרים. כעבור מספר חודשים הוא אכן שינה את שמו.[3]