As proteínas mofoxénicas óseas ou BMP (do inglés bone morphogenetic proteins) son un grupo de factores de crecemento tamén coñecidos como citocinas e metabolóxenos.[1] Orixinalmente foron descubertas pola súa capacidade de inducir a formación de óso e cartilaxe, as BMP agora considérase que constitúen un grupo de sinais morfoxénicos esenciais, que orquestran a arquitectura dos tecidos ao longo do corpo.[2] A importante función dos sinais das BMP en fisioloxía ponse en evidencia pola multitude de efectos que ten a desregulación da sinalización das BMP en procesos patolóxicos. A enfermidade cancerosa a miúdo implica unha mala regulación do sistema de sinalización das BMP. A ausencia de sinalización das BMP é, por exemplo, un importante factor na progresión do cancro de colon,[3] e inversamente, a sobreactivación da sinalización das BMP despois dunha esofaxite inducida por refluxo provoca o esófago de Barrett, polo que é instrumental no desenvolvemento do adenocarcinoma na porción proximal do tracto gastrointestinal.[4]
As BMP humanas recombinantes (rhBMPs) son utilizadas en aplicacións ortopédicas como a fusión de vértebras (espondilodese), falta de soldadura dos ósos en fracturas e cirurxía oral. As rhBMP-2 e rhBMP-7 foron aprobadas pola FDA nos Estados Unidos para algúns usos. A rhBMP-2 causa máis sobrecrecemento óseo que calquera outra BMP e utilízase amplamente en indicacións non especificamente autorizadas nas que é beneficiosa.
Usos médicos
As BMP para uso clínico prodúcense usando a tecnoloxía do ADN recombinante (BMPs recombinantes humanas; rhBMP).
As rhBMP utilízanse en cirurxías orais.[5][6][7] Recentemente, a BMP-7 empezou a usarse no tratamento da enfermidade renal crónica. Atopouse que a BMP-7 en modelos animais murinos reverte a perda de glomérulos debida á esclerose. A compañía Curis foi pioneira no desenvolvemento de BMP-7 para este uso. En 2002, Curis cedeu a licenza da BMP-7 a Ortho Biotech Products, unha compañía filial de Johnson & Johnson.
Uso fóra das indicacións aprobadas
Aínda que a rhBMP-2 e a rhBMP-7 se utilizan no tratamento dunha variedade de condicións relacionadas cos ósos, como a fusión de vértebras e a falta de fusión de ósos en fracturas; non se coñecen os riscos deste tratamento non especificamente aprobado oficialmente pero considerado beneficioso e permitido (tratamento off-label nos Estados Unidos).[8] Aínda que as rhBMPs están aprobadas para aplicacións específicas (fusións de vértebras lumbares cunha aproximación anterior e falta de fusión en fracturas de tibia), ata un 85% do uso total das BMP é para indicacións non especificacmente aprobadas.[8] A rhBMP-2 utilízase amplamente noutras técnicas de fusións de vértebras lumbares (por exemplo, usando unha aproximación posterior, ou as fusións cervicais anteriores ou posteriores[8]).
Alternativa ao autotransplante en casos de falta de soldadura de fracturas de ósos longos
En 2001, a FDA dos Estados Unidos aprobou a rhBMP-7 (tamén coñecida como OP-1; Stryker Biotech) como unha "exención de aparello humanitaria" (humanitarian device exemption, exención de prohibición ou permiso usado para raras enfermidades en que o tratamento pode ser beneficioso aínda que non se fixeron ensaios suficientes) como alternativa a un autotrasplante en fracturas de ósos longos que non se soldan.[8] En 2004, esta exención foi estendida para o uso como alternativa a autotrasplantes para fusións posterolaterais.[8] En 2002, a rhBMP-2 (INFUSE®; Medtronic) foi aprobada para as fusións anteriores intercorpo de vértebras lumbares (ALIFs) cun aparello de fusión lumbar.[8] En 2008 foi aprobada para reparar pseudoartroses lumbares posterolaterais, fracturas abertas da diáfise da tibia con fixación por cravo intramedular.[8] Nestes produtos, as BMP son enviadas ao sitio da fractura ao seren incorporadas no implante óseo, e van sendo liberadas gradualmente para permitir a formación de óso, xa que a estimulación do crecemento polas BMP debe ser localizado e mantido durante algunhas semanas. As BMP son eluídas a través dunha matriz de coláxeno purificada, que é implantada no sitio da fractura.[9] A rhBMP-2 axuda ao crecemento do óso máis eficazmente que ningunha outra rhBMP, polo que é moito máis utilizada clinicamente.[9] Hai "pouco debate ou controversia" sobre a efectividade da rhBMP-2 na estimulación do crecemento do óso en fusións de vértebras,[9] e Medtronic realiza vendas por valor de 700 millóns de dólares anuais destes produtos.[10]
Contraindicacións
Discectomía e fusión cervical anterior
A rhBMP non debería utilizarse rutineiramente nas fusións vertebrais cervicais anteriores, tales como a disectomía e fusión cervical anterior.[11] Hai informes que indican que esta terapia causa inchamento do tecido brando, o cal á súa vez pode causar complicacións que poden ser mortais debido á dificultade para tragar e a presión no tracto respiratorio.[11]
Función
As BMP interaccionan con receptores específicos da superfice celular, denominados proteínas morfoxénicas óseas (BMPR).
Desempeñan un importante papel durante o desenvolvemento embrionario sobre os padróns do embrión e a formación esquelética inicial. Por tanto, a alteración da sinalización das BMP pode afectar ao plan corporal do embrión en desenvolvemento. Por exemplo, a BMP4 e os seus inhibidores noggina e cordina axudan a regular a polaridade do embrión (é dicir, o padrón posterior-anterior). Especificamente, a BMP-4 e os seus inhibidores xogan un papel principal na neurulación e o desenvolvemento da placa neural. A BMP-4 envía sinais ás células do ectoderma para que se desenvolvan en células da pel, pero a secreción de inhibidores polo mesoderma subxacente bloquea a acción de BMP-4 para permitir que o ectoderma continúe no seu curso normal de desenvolvemento das células neurais.
Como membro da superfamilia de proteínas do factor de crecemento transformante beta, a sinalización da BMP regula diversos padróns embrionarios durante o desenvolvemento fetal e embrionario. Por exemplo, a sinalización de BMP controla a formación inicial do conduto de Muller, o cal é unha estrutura tubular formada no estado de desenvolvemento embrionario inicial que finalmente orixina os tractos reprodutores femininos. A inhibición química dos sinais da BMP en embrión de polo causa a disrupción da invaxinación do conduto de Muller e bloquea o engrosamento epitelial da rexión formadora do conduto de Muller, o que indica que os sinais da BMP exercen un papel no desenvolvemento inicial do conduto de Muller.[12] Ademais, a sinalización da BMP está implicada na formación dos tractos gastrointestinais anterior e posterior,[13] o padrón de vilosidades intestinais, e a diferenciación endocárdica. As vilosidades contribúen a incrementar a absorción efectiva de nutrientes ao aumentaren a área superficial do intestino delgado. A perda ou ganancia de función da sinalización da BMP altera os padróns de agrupamentos de vilosidades e a súa emerxencia nun modelo intestinal de rato.[14] O sinal da BMP derivado do miocardio está tamén implicado na diferenciación endocárdica durante o desenvolvemento do corazón. A inhibición do sinal da BMP en modelos embrionarios de peixe cebra causa unha forte redución da diferenciación endocárdica, pero só ten pouco efecto no desenvolvemento miocárdico.[15] Ademais, cómpre a interrelación Notch-Wnt-Bmp para formar os padróns radiais durante o desenvolvemento da cóclea de rato de maneira antagonista.[16]
As mutacións nas BMP e os seus inhibidores están asociadas con varios trastornos que afectan ao esqueleto.
Varias BMP denomínanse tamén 'proteínas morfoxenéticas derivadas de cartilaxe' (CDMP), mentres que outras reciben o nome de 'factores de diferenciación do crecemento (GDF).
*A BMP1 non pertence á familia de proteínas de TGF-β. É unha metaloprotease que actúa no procoláxeno I, II e III. Está implicado no desenvolvemento da cartilaxe.
Actúa como un homodímero unido por ponte disulfuro e induce a formación de óso e cartilaxe. É un candidato a mediador retinoide. Xoga un papel clave na diferenciación dos osteoblastos.
Regula a formación dos dentes, extremidades e óso a partir do mesoderma. Tamén xoga un papel na reparación de fracturas, formación de epiderme, formación do eixe dorsoventral, e desenvolvemento do folículo ovárico.
Relacións entre as secuencias das proteínas morfoxénicas óseas de mamíferos (rato/humano). Modificado de Ducy & Karsenty 2000[17]
Historia
Desde o tempo de Hipócrates sábese que o óso ten unha considerable capacidade de rexeneración e reparación. Nicholas Senn, un cirurxián no Rush Medical College de Chicago, describiu a utilidade dos implantes de óso descalcificados no tratamento da osteomielite e de certas deformidades óseas.[18] Pierre Lacroix propuxo que a responsable podería ser unha substancia hipotética, a osteoxenina, que podería iniciar o crecemento óseo.[19]
A base biolóxica da morfoxénese ósea foi mostrada por Marshall R. Urist. Urist fixo o descubrimento clave de que segmentos desmineralizados liofilizados de óso inducían a nova formación de óso cando se implantaban en bolsas musculares en coellos. Este descubrimento foi publicado en 1965 por Urist na revista Science.[20] Urist propuxo o nome "Proteína Morfoxénica Ósea" na literatura científica no Journal of Dental Research en 1971.[21]
A indución do óso é unha fervenza de múltiples pasos secuenciais. Os pasos esenciais nesta fervenza son a quimiotaxe, mitose e diferenciación celular. Os estudos iniciais de Hari Reddi desvelaron a secuencia de eventos implicados na morfoxénese ósea inducida pola matriz ósea.[22] Baseándose no traballo anterior, parecía probable que os morfóxenos estivesen presentes na matriz ósea. Usando unha batería de bioensaios para a formación de óso, fíxose un estudo sistemático para illar e purificar as proteínas morfoxénicas óseas.
Un importante problema para a purificación era a insolubilidade da matriz ósea desmineralizada. Para superar esta barreira, Hari Reddi e Kuber Sampath usaron extractos disociativos, como a guanidina HCL 4M, urea 8M, ou SDS ao 1%.[23] O extracto soluble só ou os residuos insolubles sós eran incapaces de inducir a produción de novo óso. Esta traballo suxeriu que a actividade osteoxénica óptima require unha sinerxia entre o extracto soluble e o substrato colaxenoso insoluble. Isto non só supuxo un avance significativo cara á purificación final das proteínas morfoxeneticas óseas no laboratorio de Reddi,[24][25] senón que tamén finalmente permitiu a clonación das BMP feita por John Wozney e colegas no Genetics Institute.[26]
Notas
↑Reddi AH, Reddi A (2009). "Bone morphogenetic proteins (BMPs): from morphogens to metabologens". Cytokine & Growth Factor Reviews20 (5-6): 341–2. PMID19900831. doi:10.1016/j.cytogfr.2009.10.015.
↑Moghadam HG, Urist MR, Sandor GK, Clokie CM (Mar 2001). "Successful mandibular reconstruction using a BMP bioimplant". The Journal of Craniofacial Surgery12 (2): 119–127. PMID11314620. doi:10.1097/00001665-200103000-00005.
↑ 8,08,18,28,38,48,58,6Ong KL, Villarraga ML, Lau E, Carreon LY, Kurtz SM, Glassman SD (Sep 2010). "Off-label use of bone morphogenetic proteins in the United States using administrative data". Spine35 (19): 1794–800. PMID20700081. doi:10.1097/brs.0b013e3181ecf6e4.
↑ 9,09,19,29,3Even J, Eskander M, Kang J (Sep 2012). "Bone morphogenetic protein in spine surgery: current and future uses". The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons20 (9): 547–52. PMID22941797. doi:10.5435/JAAOS-20-09-547.
Woo EJ (Oct 2012). "Recombinant human bone morphogenetic protein-2: adverse events reported to the Manufacturer and User Facility Device Experience database". The Spine Journal12 (10): 894–9. PMID23098616. doi:10.1016/j.spinee.2012.09.052.
↑Yuji e Yoshiko (2016). “Early formation of the Mullerian duct is regulated by sequential actions of BMP/Pax2 and FGF/Lim1 signaling”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 3549-3559 doi:10.1242/dev.137067.
↑Mariana et al,. (2017). “Genomic integration of Wnt/β-catenin and BMP/Smad1 signaling coordinates foregut and hindgut transcriptional programs”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 144, 1283-1295 doi:10.1242/dev.145789.
↑Katherine et al,. (2016). “Villification in the mouse: Bmp signals control intestinal villus patterning”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 427-436 doi:10.1242/dev.130112.
↑Sharina et al,. (2015). “Myocardium and BMP signaling are required for endocardial differentiation”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 142, 2304-2315 doi:10.1242/dev.118687.
↑Vidhya et al,. (2016). “Notch-Wnt-Bmp crosstalk regulates radial patterning in the mouse cochlea in a spatiotemporal manner”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 4003-4015 doi:10.1242/dev.139469.
