Hepcidina

Hepcidina
Estrutura da hepcidina-25.[1]
Identificadores
Símbolo	Hepcidin
Pfam	PF06446
InterPro	IPR010500
SCOPe	1m4f / SUPFAM
OPM superfamily	162
OPM protein	1m4e
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Péptido antimicrobiano hepcidina
Identificadores
Símbolo	HAMP
Entrez	57817
HUGO	15598
OMIM	606464
RefSeq	NM_021175
UniProt	P81172
Outros datos
Locus	Cr. 19 q13.1

A hepcidina é unha hormona peptídica producida polo fígado descuberta en 2000, que parece ser o regulador mestre do metabolismo do ferro humano e doutros mamíferos.^[2] A hepcidina funciona regulando (inhibindo) o transporte de ferro a través da mucosa gastrointestinal, previndo un exceso de absorción de ferro e mantendo os niveis normais de ferro no corpo. A hepcidina tamén inhibe o transporte de ferro fóra dos macrófagos (que son un sitio onde se almacena e transporta ferro). Deste modo, en estados nos que os niveis de hepcidina son altos (como nos estados inflamatorios), os niveis de ferro séricos poden diminuír porque o ferro está atrapado dentro dos macrófagos. Isto pode orixinar anemia en casos extremos. En humanos, a hepcidina está codificada no xene HAMP do cromosoma 19. A hepcidina tamén ten propiedades antiinflamatorias no modelo murino, o cal actúa como unha retroalimentación negativa no amortecemento da inflamación, o que pode elevar os seus niveis.^[3]

Estrutura

Os tamaños da preprohormona, prohormona, e hormona hepcidina son, respectivamente, 84, 60, e 25 aminoácidos. Tamén existen metabolitos da hepcidina de 22 aminoácidos na urina. A rexión N-terminal é imprescindible para o seu funcionamento; a deleción dos 5 amioácidos N-terminais causa a perda da súa función. A conversión da prohepcidina en hepcidina está mediada pola convertase de prohormona furina.^[4] Esta conversión pode ser regulada pola alfa-1 antitripsina.^[5]

A hepcidina é un polipéptido estreitamente pregado cun 32% de folla beta e unha estrutura de forquita estabilizada por 4 pontes disulfuro. A estrutura da hepcidina determinouse por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR).^[1] Os estudos de NMR mostraron que a temperatura ambiente, a proteína interconvértese entre dúas conformacións, que se poden resolver individualmente por variacións na temperatura. A estrutura da hepcidina determinouse a 325 K e 253 K en auga superarrefriada. A análise por raios X dun cocristal con Fab revelaron unha estrutura similar á obtida por NMR a alta temperatura.^[6]

Función

O péptido de 25 aminoácidos hepcidina segrégase principalmente no fígado e considérase o "regulador mestre" do metabolismo do ferro. A hepcidina inhibe o transporte de ferro ao unirse ao canal de exportación de ferro ferroportina, que é unha proteína transmembrana situada na superficie basolateral dos enterocitos intestinais e na membrana plasmática das células reticuloendoteliais (macrófagos). Ao inhibir a ferroportina impídese a exportación de ferro, e o ferro queda secuestrado dentro das células.^[7] Ao inhibir a ferroportina, a hepcidina impide que os enterocitos do revestimento intestinal segreguen ferro ao sistema porta hepático sanguíneo, reducindo así funcionalmente a absorción de ferro. A liberación de ferro polos macrófagos tamén é impedida mediante a inhibición da ferroportina; por tanto, a hepcidina mantén a homeostase do ferro. A actividade da hepcidina é tamén parcialmente responsable do secuestro do ferro observado na anemia asociada a inflamacións crónicas como na enfermidade inflamatoria intestinal, insuficiencia cardíaca crónica, carcinomas, artrite reumatoide e insuficiencia renal.^[8]

Varias mutacións que afectan á hepcidina orixinan hemocromatose xuvenil. A maioría dos casos de hemocromatose xuvenil débense a mutacións na hemoxuvelina, un regulador da produción da hepcidina.

A hepcidina ten unha actividade antifúnxica probada, pero a actividade antibacteriana da hepcidina actualmente non parece ser consistente. As evidencias científicas actuais suxiren que a hepcidina é unha hormona reguladora central, e o seu principal mecanismo de acción é regular a homeostase sistémica do ferro.

Importancia clínica

Hai moitas enfermidades nas que unha inadecuada absorción de ferro contribúe á unha deficiencia de ferro e a unha anemia ferropénica. O tratamento dependerá dos niveis de hepcidina presentes, xa que o tratamento oral é improbable que sexa efectivo se a hepcidina está bloqueando a absorción intestinal, e neses casos será necesario un tratamento con ferro parenteral. A medición da hepcidina axuda a establecer o tratamento óptimo,^[9] pero como isto non está xeneralizadamente dispoñible, pode usarse a proteína C reactiva (CRP) como marcador alternativo.

A β-talasemia é unha das moitas anemias conxénitas comúns que se orixinan por unha falta parcial ou completa de síntese de β-globina. Unha absorción excesiva de ferro é unha das principais características da β-talasemia e pode orixinar unha grave morbilidade e mortalidade. As análises en serie de ratos con β-talasemia indican que os niveis de hemoglobina decrecen co tempo, mentres que a concentración de ferro no fígado, bazo, e riles se incrementa claramente. A sobrecarga de ferro está asociada con baixos niveis de hepcidina. Os pacientes don β-talasemia tamén teñen niveis de hepcidina baixos. Os investigadores propuxeron a hipótese de que na β-talasemia se absorbe máis ferro do que se require para a eritropoese, e o incremento da concentración de hepcidina neses pacientes podería ser útil terapeuticamente, ao limitar a sobrecarga de ferro. Demostrouse que un incremento moderado na expresión de hepcidina nos ratos β-talasémicos limita a sobrecarga de ferro, fai diminuír a formación de globinas unidas a membranas insolubles e especies reactivas do oxíxeno, e mellora a anemia. Os ratos coa expresión de hepcidina aumentada tamén demostraron un incremento na duración da vida dos seus eritrocitos, unha eritropoese inversa ou ineficaz e esplenomegalia, e un incremento da hemoglobina total. Estes datos suxiren que as terapias que incrementan a hepcidina ou que actúan como agonistas da hepcidina poderían axudar a tratar a absorción anormal de ferro en individuos con β-talasemia e outros trastornos relacionados.^[10][11]

Historia

O péptido foi inicialmente denominado LEAP-1 (Liver-Expressed Antimicrobial Protein, Proteína Antimicrobiana Expresada no Fígado) e despois pasou a coñecerse como hepcidina.^[12] Independentemente, procurando novos péptidos antimicrobianos, os investigadores do laboratorio de Tomas Ganz descubriron un péptido asociado coa inflamación, e denominárono "hepcidina" ao observaren que se producía no fígado ("hep-") e parecía ter propiedades antibacterianas ("-cide", que mata).^[13] Ambos os grupos centráronse no estudo das propiedades antimicrobianas do péptido. Aínda que é sintetizado maiormente no fígado, tamén se sintetiza en menores cantidades noutros tecidos.^[14]

A hepcidina descubriuse na urina humana e no soro sanguíneo no ano 2000. A maioría do que se sabe da regulación por hepcidina e a súa acción vén dos estudos feitos con ratos ou in vitro, que usan xeralmente a expresión do ARNm da hepcidina como dato de lectura. É difícil levar a cabo estudos en humanos debido á falta de ensaios de hepcidina adecuados. Co desenvolvemento recente de ensaios para medir a hepcidina no soro e urina, abríronse novas oportunidades para estudar a regulación da hepcidina en humanos. Polo momento, só uns poucos laboratorios poden realizar estes ensaios, os cales poderían servir para crear novas estratexias terapéuticas e melloras na diagnose dos trastornos do metabolismo do ferro.^[15]

Descubriuse que a produción de hepcidina en ratos aumenta en condicións de sobrecarga de ferro e nas inflamacións. Os ratos modificados xeneticamente que sobreexpresan a hepcidina morren pouco despois do nacemento e mostran unha grave deficiencia de ferro, o que de novo suxire un papel da hepcidina central e non redundante na regulación do ferro. A primeira evidencia que liga a hepcidina coa condición clínica chamada anemia asociada a enfermidade crónica inflamatoria presentárona os investigadores do laboratorio de Nancy Andrews en Boston ao estudaren os tecidos de dous pacientes cun tumor hepático cunha grave anemia microcítica, que non respondían aos suplementos de ferro. O tecido parecía estar sobreproducindo hepcidina, e contiña grandes cantidades de ARNm da hepcidina. Ao extirpárense cirurxicamente eses tumores, a anemia quedou curada.

En conxunto, estes descubrimentos indican que a hepcidina regula a liberación de ferro no corpo.

Notas

1. PDB 1M4F; Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ (2002). "The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis". J. Biol. Chem. 277 (40): 37597–603. PMID 12138110. doi:10.1074/jbc.M205305200. 
2. Ganz T (2003). "Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation". Blood 102 (3): 783–8. PMID 12663437. doi:10.1182/blood-2003-03-0672. 
3. De Domenico I, Zhang TY, Koening CL, Branch RW, London N, Lo E, Daynes RA, Kushner JP, Li D, Ward DM, Kaplan J (2010). "Hepcidin mediates transcriptional changes that modulate acute cytokine-induced inflammatory responses in mice". J. Clin. Invest. 120 (7): 2395–405. PMC 2898601. PMID 20530874. doi:10.1172/JCI42011. 
4. Valore EV, Ganz T (2008). "Posttranslational processing of hepcidin in human hepatocytes is mediated by the prohormone convertase furin". Blood Cells Mol. Dis. 40 (1): 132–8. PMC 2211381. PMID 17905609. doi:10.1016/j.bcmd.2007.07.009. 
5. Pandur E, Nagy J, Poór VS, Sarnyai A, Huszár A, Miseta A, Sipos K (2009). "Alpha-1 antitrypsin binds preprohepcidin intracellularly and prohepcidin in the serum". FEBS J. 276 (7): 2012–21. PMID 19292870. doi:10.1111/j.1742-4658.2009.06937.x. 
6. PDB 3H0T; Jordan JB, Poppe L, Haniu M, Arvedson T, Syed R, Li V, Kohno H, Kim H, Schnier PD, Harvey TS, Miranda LP, Cheetham J, Sasu BJ (2009). "Hepcidin revisited, disulfide connectivity, dynamics, and structure". J. Biol. Chem. 284 (36): 24155–67. PMC 2782009. PMID 19553669. doi:10.1074/jbc.M109.017764. 
7. Rossi E (2005). "Hepcidin--the iron regulatory hormone". Clin Biochem Rev 26 (3): 47–9. PMC 1240030. PMID 16450011. 
8. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD, Taube DH, Bloom SR, Tam FW, Chapman RS, Maxwell PH, Choi P (2009). "Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease". Kidney Int. 75 (9): 976–81. PMID 19212416. doi:10.1038/ki.2009.21. 
9. Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT (2013). "Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia". Am. J. Hematol. 88 (2): 97–101. PMID 23335357. doi:10.1002/ajh.23354. 
10. Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, Melchiori L, Breda L, Guy E, Muirhead K, Rao N, Roy CN, Andrews NC, Nemeth E, Follenzi A, An X, Mohandas N, Ginzburg Y, Rachmilewitz EA, Giardina PJ, Grady RW, Rivella S (2010). "Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in β-thalassemic mice". J. Clin. Invest. 120 (12): 4466–77. PMC 2993583. PMID 21099112. doi:10.1172/JCI41717. 
11. Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW (2011). "Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications". Clin. Chem. 57 (12): 1650–69. PMID 21989113. doi:10.1373/clinchem.2009.140053. 
12. Krause A, Neitz S, Mägert HJ, Schulz A, Forssmann WG, Schulz-Knappe P, Adermann K (2000). "LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity". FEBS Lett. 480 (2–3): 147–50. PMID 11034317. doi:10.1016/S0014-5793(00)01920-7. 
13. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T (2001). "Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver". J. Biol. Chem. 276 (11): 7806–10. PMID 11113131. doi:10.1074/jbc.M008922200. 
14. Bekri S, Gual P, Anty R, Luciani N, Dahman M, Ramesh B, Iannelli A, Staccini-Myx A, Casanova D, Ben Amor I, Saint-Paul MC, Huet PM, Sadoul JL, Gugenheim J, Srai SK, Tran A, Le Marchand-Brustel Y (2006). "Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH". Gastroenterology 131 (3): 788–96. PMID 16952548. doi:10.1053/j.gastro.2006.07.007. 
15. Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, Swinkels DW (2008). "Hepcidin: from discovery to differential diagnosis". Haematologica 93 (1): 90–7. PMID 18166790. doi:10.3324/haematol.11705. 

Véxase tamén

Bibliografía

• Camaschella C (2005). "Understanding iron homeostasis through genetic analysis of hemochromatosis and related disorders". Blood 106 (12): 3710–7. PMID 16030190. doi:10.1182/blood-2005-05-1857. 

Ligazóns externas

• MeshName hepcidin [1]
• Intrinsic LifeSciences - Hepcidin Research Facility, The BioIron Company
• Hepcidinanalysis.com - Service for Hepcidin measurements: Scientific Research, Patients and Clinical Trials
• Protein Data Bank Page