Mukwege sette syn wurk yn it sikehûs fan Lemera fuort nei't er as diplomearregynekolooch yn Saïre weromkeard wie. Doe't nei it útbrekken fan 'e Earste Kongoleeske Oarloch, yn 1996, de sitewaasje yn Lemera te gefaarlik foar him waard, gied er nei syn berteplak Bukavu, dêr't er inkele jierren yn oare sikehuzen wurke. Yn 1999, in jier nei it útbrekken fan 'e ekstreem bloedige Twadde Kongoleeske Oarloch, stifte Mukwege yn Bukavu it Panzi-sikehûs. Dêr spesjalisearre er him fierder yn it helpen fan 'e froulju dy't dêr mei skriklike genitale ferwûnings binnenbrocht waarden nei't se it slachtoffer wurden wiene fan groepsferkrêftings. Sokke oarlochsmisdieden waarden yn it easten fan wat doe ûnderwilens de Demokratyske Republyk Kongo wurden wie, troch alle stridende partijen as oarlochswapen brûkt, mar benammen troch de ferskate rebellegroepearrings.
Sûnt de ein fan 'e 1990-er jierren hat Mukwege syn wurk grutdiels bestien út genitale plastyske sjirurgy. Anno 2018 hat er mear as 85.000 froulju holpen fan wa't de ferwûnings yn 60% fan 'e gefallen feroarsake wiene troch seksueel geweld. Yn in fraachpetear omskreau er hoe't syn pasjintes soms op eigen krêft folslein neaken syn sikehûs witte te berikken. Hy ferrjochte persoanlik soms wol tsien operaasjes deis, wêrby't er dan wurkdagen fan 18 oeren makke.
Yn septimber2012 joech Mukwege in taspraak foar de Algemiene Gearkomste fan de Feriene Naasjes, wêryn't er de straffeleazens foar de massale ferkrêftings yn 'e Demokratyske Republyk Kongo feroardiele en it Kongoleeske regear sawol as bûtenlânske machten bekritisearre mei't se net genôch diene om in ein te meitsjen oan wat er "in ûnrjochtlike oarloch" neamde, "dy't gebrûk makket fan geweld tsjin froulju en ferkrêfting as in oarlochsstrategy."
Wierskynlik as reäksje op syn taspraak foar de Feriene Naasjes foelen op 25 oktober2012 fjouwer wapene manlju Mukwege syn wente yn Bukavu binnen. Om't er sels net thús wie, gizelen se syn dochters en wachten oant er thúskomme soe om him te fermoardzjen. Doe't er thúskaam, waard Mukwege syn libben rêden troch syn liifwacht, dy't sels lykwols deasketten waard. De dokter wist dekking te sykjen en oerlibbe de dêropfolgjende sjitpartij. Neitiid moast er foar syn eigen feilichheid de wyk nimme nei Jeropa, dêr't er in fearnsjier yn ballingskip trochbrocht yn Frankryk. Neffens it Panzi-sikehûs hie syn ôfwêzigens in ûntstellend effekt op 'e deistige gong fan saken dêre.